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时间:2018-10-06
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1、丙酮酸激酶缺乏症大头医生编辑整理英文名称pyruvatekinasedeficiency类别血液科/红细胞疾病/红细胞酶异常性溶血性贫血ICD号D55.8概述丙酮酸激酶(pyruvatekinase,PK)缺乏症是发生频率仅次于G-6-PD缺乏症的一种红细胞酶病。现已证实PK缺乏症是由PK基因异常所致,主要是PK基因点突变,小部分患者表现为缺失或插入。ATP缺乏是PK缺乏症导致溶血的因素。PK活性测定是诊断本病的主要手段。本病尚无特异性治疗方法。1953年Dacie等首次描述了一组称为先天性非球形细胞溶血性贫血的异质性疾病。1954年Selwgn和Daice根据自身溶血试验将这
2、组疾病分为两型,第Ⅰ型自身溶血仅轻度增高,加葡萄糖后可以纠正,第Ⅱ型自身溶血显著增高,加葡萄糖不能纠正。概述1960年DeGruchy等发现第Ⅱ型患者加三磷腺苷(ATP)后可以得到纠正,说明其ATP生成障碍,而其实质是丙酮酸激酶(pyruvatekinase,PK)缺乏。1961年,Valentine首次在第Ⅱ型先天性非球形溶血性贫血患者中的红细胞中证实有PK缺乏,其发生频率仅次于G-6-PD缺陷。流行病学常染色体隐性遗传在北欧血统的人群中高发。在日本,此病与G-6PD缺乏症的人数大致相等,但越来越多的证据表明此病亦呈现全球性分布。由于PK缺乏症所致的溶血已见于葡萄牙、意大利、
3、近东、澳大利亚、新西兰、中国、委内瑞拉、菲律宾、墨西哥等地区和国家。我国香港地区3%的新生儿为PK变异型杂合子,在德国和美国PK缺乏症杂合子约为1%。我国1984年胡亚美首次报道2例,至今国内报道的PK缺乏症所致溶血性贫血共10例。病因1.生化变异型PK是一分子量为60kD由完全相同或基本相同的亚单位组成的四聚体,在哺乳动物组织中有4种异构酶:L、R、M1和M2。R型异构酶(R-PK)只存在于成熟的红细胞。R-PK用聚丙烯酰胺凝胶电泳后分成两种成分,Rl-PK为一同源四聚体(L2L2),R1-PK主要存在于原始红细胞和网织红细胞,而R2-PK则主要存在于成熟红细胞。L-型PK存
4、在肝脏,与R-PK非常相似但不完全相同,M1型存在于肌肉、心脏和脑,M2-PK存在于白细胞和血小板,幼稚细胞中也有M2-PK。病因在PK缺乏症的某些患者的红细胞已发现有M2-PK的存在,PK突变型的异质性可以解释PK缺乏表型的大范围变异性。“古典”的PK缺乏,除酶活性减低外其余酶的特性均无异常。起先认为仅只是结构正常的酶产生过少而已,但进一步研究证明存在有仅影响催化活性的酶分子结构改变。显然,大部分PK突变都伴有结构异常蛋白,而这些蛋白在电泳速度、残留活性、底物亲和度、动力学特征、热稳定度、核苷酸特异性、ATP抑制、变构激活或最适pH方面均不同。病因2.遗传方式PK缺乏症为常染
5、色体隐性遗传。但偶有呈常染色体显性遗传家系的报道。一般来说,只有纯合子或复合杂合子才会出现溶血性疾患。杂合子患者尽管红细胞中有葡萄糖中间产物改变,但无贫血表现。PK缺乏症杂合子的检出率为0.24%~2.20%。大部分PK缺乏症患者为复合杂合子,真正的纯合子很少。3.分子生物学M2型PK基因定位于15q22-qter,L型和R型PK基因定位于1q21。L和R型为异构调节,由用两个组织特异性启动子的同一个基因所转录编码的L型和R型仅只在前2个外显子有差异;M1和M2也是由同一基因所编码,由于剪接的不同而产生两种分别翻译成这种PK的mRNA。病因最近,Kanno等克隆了人的R型PK基
6、因的cDNA,由2060bp组成,编码1个574个氨基酸组成的蛋白。PK缺乏症是由于PK基因点突变。迄今已发现130余种不同的突变,主要为错义突变,小部分患者表现为缺失或插入。发病机制PK缺乏患者的确切溶血机制现尚不清楚。PK缺乏时,ATP生成减少。ATP缺乏是PK缺乏症导致溶血的主要因素,因为ATP缺乏时,引起红细胞内K和水的丢失,红细胞皱缩成棘细胞,该细胞变形性降低而在脾中阻留,被破坏,导致镕血性贫血的发生。PK缺乏红细胞二磷酸腺苷(ADP)和氧化型辅酶Ⅰ(NAD)合成受损,ADP和NAD会加剧由于PK缺乏导致的葡萄糖代谢量的减低,由此而加重PK,缺乏患者的溶血。此外PK缺
7、乏症红细胞中2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)积聚,而2,3-DPG是己糖激酶的抑制物。发病机制这样亦加剧PK缺乏引起的葡萄糖代谢量的减低,ATP生成量进一步减少使PK缺乏症患者的溶血加重。临床表现主要是慢性溶血及其合并症的表现。病情轻重不一,可以是严重的新生儿黄疸甚至可出现胆红素脑病,需要血液置换或多次输血,少数患者直到成年或年老才发现贫血,还有的因骨髓功能完全代偿,平时可能没有明显的贫血和其他表现。但查体时常有黄疸和脾大。一般贫血或黄疸首次发生于婴儿或儿童时期,不像G-6-PD缺乏的
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