环氧合酶2及其抑制剂与动脉粥样硬化的研究进展

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1、环氧合酶2及其抑制剂与动脉粥样硬化的研究进展【关键词】环氧合酶2;动脉粥样硬化;环氧合酶2抑制剂动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。目前认为AS是一种炎症性疾病〔1〕。其病理变化具有炎症的基本特征，各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。炎症在AS病变的发生、发展及斑块破裂引发急性冠脉事件中起了重要作用。环氧合酶(COX)是炎症介质前列腺素合成的限速酶,具有促进炎症反应的作用,且在AS病变处广泛表达。所以，COX2有望成为抗AS治疗的新靶点。COX2能够促进炎症细胞合成与释放基质金属蛋白酶(MMPs)，MMP能特异性地与细胞外基质(ECM)成分

2、相结合并降解ECM,削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。因此深入研究COX2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具有重要意义。本文另探讨了选择性COX2抑制剂潜在的抗AS作用及其安全性。　1COX2的生物学特性在30年前就已经发现COX的作用机制〔2〕，但1988年才首次克隆出COX1基因，而COX2在1992年才被发现。人类COX2基因于1995年被克隆，长约，位于染色体的～，包含10个外显子，由5′端的转录起始位点上游区、kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。人类COXmRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为7kD的COX2蛋白。COX

3、1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX2呈过度表达。COX2与炎症COX2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。炎症细胞因子如白细胞介素1(IL1)和肿瘤坏死因子α(TNFα)等，可促进COX2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素4(IL

4、4)、白细胞介素3(IL3)和糖皮质激素则可抑制COX2的表达。COX2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。COX2与ASCOX2在AS发生发展过程中具有重要作用。参与AS病损的炎症细胞主要有内皮细胞、单核巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX2。Stemme等〔3〕发现COX2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。Schonbeck等〔4〕发现COX2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX2表达。McGeer等〔5〕尸体解剖发现COX2在A

5、S斑块中的表达水平比正常动脉高倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。动物实验发现，载脂蛋白(apo)E缺失小鼠的AS病变处有COX2表达〔6〕。BurlEigh〔7〕用LDL受体缺陷型(LDL/)小鼠研究，发现喂Western食物w的COX2/的LDLR/小鼠与对照组COX2+/+的LDLR/小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR/小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。因此，认为COX2在LDLR/小鼠促进早期AS损害的形成。该研究还将LDL/鼠分别接受无巨噬细胞COX的胎肝细胞移植和有野生型COX的胎肝细胞移植，发现前者的A

6、S明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX表达有促进AS的作用。Beloqui等〔8〕测定单核细胞COX2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。干扰素γ通过蛋白激酶C(PKC)α信号途径，增加巨噬细胞COX2表达以及PGE2分泌。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)通过负反馈调节COX2表达。此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNFα,IL1，氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX2表达。COX2及其PG产物可能通过很

7、多机制促进AS：如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子,活化白细胞和血小板，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化MMPs等〔6，9，10〕。AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核巨噬细胞演变过程，当巨噬细胞吞噬大量胆固醇和低密度脂蛋白后成为泡沫细胞。此外，更重要的是COX2表达增加，其结果是进一步导致炎症介质增加，组织炎症反应加