mody胰岛b细胞功能缺陷引起的mody

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1、胰岛β细胞胰岛素分泌的信号缺陷引起的MODY----MODY2葡萄糖激酶基因突变糖尿病葡萄糖激酶基因（GCK基因）染色体7p15.3-15.112个外显子在肝脏、胰腺中高表达患病率：白种人中高，约占早发糖尿病人群的10-50%，黄种人中低，约1-4%GCK基因的生理作用葡萄糖代谢的第一个限速酶胰岛β细胞，GCK是作为细胞内葡萄糖浓度感受器肝脏细胞中表达的GCK在糖原生成中起重要作用，特别是在餐后状态。葡萄糖激酶图17-11、GCK基因结构和部分致MODY2突变1a1b1c2345678910Q26XL30PV33_K39dupR36WQ38PE40KR43HG44SG44DF44fsH5

2、0RA53SG72RD73GD78HD78EG80SG80AG81SV89fsE93del10IVS3-2A>GIVS3-1G>TL122VY125delY125_D132dupC129YI130TS131PL134PH137RQ138PL146RT149PT149IG162fsL164PT168PK169fsK169NF171LA173SG175RV203AT206MT206RT209MM210KM210TG213RY215XE216XE220XE221KG223SM224TI225FIVS6-2A>TT228AT228RT228MN231fsM235TM238fsQ239RE248X

3、M251VM251IC252RC252YE256KIVS7-1G>AQ286XG294DG295fsM298KG299RE300QE300KL304PL309PV310fsIVS97del11Ivs9-1G>CV427fsS433_1436delC434YS441WS445fsG446RR447fsR447QT342PR358XS360XV367MR369PR377CA378VH380QV62MV62AE70KA10fsIVS1A+1G>TQ98XW99XV101MT103NK104fsY108HY108CY108FY108XI110TP111LA119DIVS3+1G>AIVS3+1G

4、>TF150delF150SF150LS151fsV154fsH156YE157KK161NIVS4+2del10IVS4+2del15G175EG175VG178RN180KV181AV182MR186XA188TA188ER191WR191QG193RIVS5+1del33I225MV226MV226fsG227CIVS6+2T>AW257RG258CA259TG261RG261ES263PG264SE265XE268XL271del22R275CD278EE279QE279XS281FG318RF334fsS336LE339GIVS8+2T>GC382YS383fsS383LS38

5、3XA384TG385VA387TA387VR392CE395_R403delV401fsI404fsI404SG407sS411FK414EL415VIVS9+1G>CIVS9+1G>TS453LS453XA454VA460fsβ细胞启动子肝脏启动子（引自GloynAL.HumMutat,2003,22:353-362.[2],Wiley(2003)版权所有,征得使用许可）GCK的基因突变种类MODY2的病理生理基因突变影响GCK的酶动力学参数。基因突变形成有结构缺陷的突变蛋白，影响酶的稳定性。基因突变影响GCK与相关调节蛋白的相互作用以上改变导致GCK最大特异活性—即磷酸化潜力降低，

6、进而导致胰岛β细胞对葡萄糖敏感性下降和餐后肝糖原合成缺陷所致GCK基因突变对葡萄糖刺激胰岛素释放阈的影响相对葡萄糖磷酸化量（%）血浆葡萄糖（mmol/L）1009080706050403020100024681012141618202224262830胰岛素释放峰值胰岛素释放阈值野生型GCK-E70K杂合子GCK-V203A杂合子（引自FajansSS,etal.NEngJMed,2001,345:971-980.[24],©MassachusettsMedicalSociety(2001)版权所有,征得使用许可）MODY2的病理生理Β细胞对于葡萄糖的敏感性下降分步静脉注射葡萄糖过程中平

7、均血糖浓度和胰岛素分泌率间的关系（A）及β细胞对血糖浓度改变的反应（B）对照MODY2曲线相对斜率（%mM）1008060402004.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0葡萄糖（mmol/L）B（根据ByrneMM,etal.JClinInvest,1994,93:1120-1130.[25]改绘,通过CopyrightClearanceCenter,Inc.,征得AmericanSocietyforClini