《生物药剂学与药代动力学实验》实验二 家兔头孢呋辛酯头孢呋辛钠单次给药药代动力学研究（给药与样本采集）20170516

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1、实验二家兔头孢呋辛酯/头孢呋辛钠单次给药药代动力学研究（给药与样本采集）2017.5.16生物药剂学与药代动力学实验李嘉丽药物代谢与药动学实验室实验目的1.掌握家兔静脉注射和灌胃口服的给药方法。2.掌握样本的采集、处理方法。3.加深理解药代动力学研究采血时间点设计原则和给药剂量的选择原则。实验原理头孢呋辛酯药代动力学特征头孢呋辛酯是头孢呋辛的乙酰乙酯，是前体药。头孢呋辛酯化后增加了分子的脂溶性，可供口服。口服给药后，头孢呋辛酯被胃肠道吸收，并迅速被肠粘膜和血液中的非特异性酯酶水解，释放出头孢呋辛进入体循环。健康

2、成人空腹单次口服头孢呋辛酯0.5g后，头孢呋辛约2h血浆药物浓度达到峰值，其浓度约为4μg/ml，消除半衰期约为1.2~1.6h左右。预实验，家兔给药1h左右达到峰值。实验原理头孢呋辛钠药代动力学特征头孢呋辛钠在胃肠道吸收不佳，故临床常采用肌肉注射、静脉注射或静脉滴注的方式给药。给药后头孢呋辛在体内分布良好，可分布至全身细胞外液，其消除半衰期（t1/2β）为1.1～1.5h，血浆蛋白结合率约为33%。血清蛋白结合率约为50%。实验原理药代动力学研究采血时间点设计原则为获得给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，采

3、样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（峰浓度附近）和消除相。一般在吸收相至少需要2~3个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是峰浓度（Cmax）；在Cmax附近至少需要3个采样点；消除相需要4~6个采样点。整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。实验原理给药途径与给药剂量的选择原则所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致，也要兼顾药效学研究和毒理研究的给药途径。动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，不同物种之间可根据体表面积或药物

4、暴露量进行剂量换算。成人临床推荐剂量500mg/日家兔给药剂量=500*0.07/1.5=23mg/kg实验动物的选择原则一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择的一般原则如下：1.首选动物：在考虑与人体药代动力学性质相关性的前提下，尽可能选择与毒理学和药效学研究相同的动物。2.尽量在动物清醒状态下进行试验，最好从同一动物多次采样获取药代动力学参数。实验原理3.创新性药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其他

5、药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。在动物选择上，建议采用体外模型比较动物与人代谢的种属差异性，包括代谢反应类型的差异和代谢产物种类及量的差异。通过比较，选取与人代谢性质相近的动物进行非临床药代评价；同时尽可能明确药物代谢的研究对象（如：原形药物、原形药物与代谢产物、或几个代谢产物同时作为药代动力学研究观察的对象）。4.经口给药不宜选用兔等食草类动物。本实验仍选择家兔作为实验动物的原因是：温顺、体型较大便于操作。实验原理1.药液配制(已配制）（1）头孢呋辛酯灌胃液2.5mg/mL头孢呋辛酯灌胃液：取头孢

6、呋辛酯片(0.25g/片)2片置于研钵中，研成粉末，全部转移至烧杯中，加入200mL水，在磁力搅拌器搅拌状态下，按25mg/kg体重（即10mL/kg，灌胃液体积（mL）/动物体重（kg））量取药液。该浓度药液适用于25mg/kg剂量组灌胃给药。实验操作（2）头孢呋辛钠注射液12.5mg/mL头孢呋辛钠注射液：取注射用头孢呋辛钠粉针1瓶（1.5g/瓶），用120mL生理盐水溶解并全部转移至烧杯中，按25mg/kg体重（即2mL/kg，注射液体积（mL）/动物体重（kg））量取药液。该浓度药液适用于25mg/kg

7、剂量组注射给药。实验操作2.动物实验（1）抓持（2）编号（3）称重（4）动脉留置针的放置（5）给药与血样采集（6）血液样本处理实验操作给药与血样采集实验操作给药途径给药部位药物药量采血时间i.v.耳缘静脉缓慢注射头孢呋辛钠溶液25mg/kg0min、5min、10min、15min、30min、45min、1.00h、1.50h、2.00h、3.00h、5.00hp.o.灌胃口服头孢呋辛酯溶液各时间点于留置针取血，每次约0.5mL，每次取血需更换注射器。每次取完用适量肝素（0.2mL）以防留置针管凝固，但下次取

8、血时需回推两次。注意：对EP管进行编号。耳缘静脉给药实验操作①将家兔置于固定箱内；②兔耳剃毛，使血管显露；③以手捏在耳根部压住静脉，使其充血；④将头皮针穿刺入血管；⑤缓慢注入药液，勿将药物注入留置针中。灌胃给药实验操作①将免置于固定箱内；②另一只手开口器插入兔口，而后翻转几下，使兔舌伸直并固定之；③另一人将导尿管从开口器中央孔插入口内，再慢慢插入食管和胃，深15~18cm。插管时感觉顺