口服结肠靶向载体研究应用进展

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1、口服结肠靶向载体研究应用进展【关键词】结肠靶向；果胶；壳聚糖；抗消化淀粉；丙烯酸树脂口服结肠靶向给药系统(oralcolontargeting-drugdeliverysystem，OCTDS)是20世纪90年代后期发展起来的充分利用结肠特殊的生理特点（pH梯度、小肠相对稳定的转运时间、高浓度微生物及特殊酶、结肠内的较大的压力）的新型给药方式。结肠靶向给药具有定位释放、缓控释、提高病人顺应性以及潜在的输送蛋白类药物安全通过胃和小肠等优点[1]。　　目前，结肠靶向释药系统的分类有[2-3]：时滞释药系统、pH依赖释药系统、酶触发型释药系

2、统、脉冲式的结肠靶向系统和压力依赖型释药系统。　　口服结肠靶向给药系统的结肠定位释药需要高分子载体材料作为载体，当然这些材料必须具有一定的生物可降解性。目前，结肠靶向应用的材料主要有两大类：一类是合成的聚合物材料，如偶氮聚合物、聚氰基丙烯酸烷酯等；另一类是天然高分子聚合物，尤其是壳聚糖、淀粉等天然多糖物质。口服结肠靶向给药系统各类载体材料具体作用特点如下。　　1果胶12　　果胶（pectin）能被结肠中的多糖酶特异性降解，但是天然果胶在水、酸和碱中具有一定的溶解度，使其在结肠靶向载体的应用中受到了限制，在应用中通过对果胶进行凝胶化、钙

3、化、聚合成新共聚物等方法来提高它作为结肠靶向载体材料的效果。　　钙化果胶是一种比较理想的结肠靶向载体，不但可以作为水溶药物、不溶药物、有机合成药物、蛋白质类药物的载体用于结肠靶向给药，并且所制备的剂型也能够多样化，如膜剂、凝胶剂、滴丸、微球和最常用的片剂。　　果胶与乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、阳离子型聚合物等形成的复合物在保留原来个体自身的优点的同时又有新特性，可以提高溶出速率和降解速率，增加了果胶作为结肠靶向载体的利用。Turkoglu等[4]利用不同比例的HPMC和果胶作为混合压制包衣材料，制备5-氨基水杨酸（5-ASA

4、）酶触发型结肠靶向制剂，结果发现单纯用果胶不足以保护片芯到达结肠，加入20%HPMC则可保持片剂的完整，使时滞达6h，此后药物迅速释放。此制剂结合了HPMC在胃肠液中的凝胶屏障作用和果胶的结肠酶解特性，表现出了良好的结肠靶向作用。HPMC与果胶、壳聚糖混合压制成膜也可以用于结肠定位给药，包衣膜中果胶-壳聚糖-HPMC比例为3:1:1时，能够保护药物顺利通过胃和小肠，而在结肠部位定位释放[5]。12　　2壳聚糖　　壳聚糖（chitosan）是甲壳素的脱乙酰基产物，为自然界中唯一带阳离子的天然活性多糖。壳聚糖无毒、无刺激、无免疫原性、无热

5、源及良好的自然降解、组织相容性、良好的缓释和控释作用使其成为制剂研究中的研究热点。　　甲壳素不溶于水和普通有机溶剂，因含有游离氨基，可溶于大多数有机酸中，使得壳聚糖在上消化道中具有一定的溶解度，限制了其在结肠靶向中的应用。同时，壳聚糖对胃肠道具有一定的黏附作用，而且这种黏附作用在各段胃肠道中具有一定的强度上的差异。Atyabi等[6]研究了三甲基壳聚糖对胃肠道组织的黏附作用，结果为：十二指肠、空肠、回肠>盲肠>结肠>胃。12　　在制备结肠靶向壳聚糖微囊时一般采用交联剂进行交联，以提高微囊强度，增强结肠靶向作用。常用的

6、交联剂有戊二醛、环氧氯丙烷、三聚磷酸钠等，但这些交联剂中戊二醛和环氧氯丙烷具有一定的细胞毒性，三聚磷酸钠交联的微囊的交联度小，微囊粒径大，结构松弛，限制了其应用。李巧霞等[7]应用香草醛对壳聚糖进行交联，制备结肠靶向壳聚糖微囊，微囊在pH=5的结肠缓冲溶液中有良好的控释曲线。此外，壳聚糖还可以与其他材料合用制备结肠靶向制剂，例如壳聚糖与海藻酸盐通过电荷间的相互吸引形成聚电解质膜，成膜性良好。应用这类合用材料制备揽香烯、阿司匹林、灯盏花素等药物的微囊已有报道。另外，石晓丽等[8]通过电解质络合反应制备了干扰素的壳聚糖/海藻酸钠微囊，微囊

7、粒径在1mm左右，包封率在90%以上，且微囊在模拟胃液中，3h释药不足5%，在模拟肠液中，3h释药接近100%。壳聚糖与磷脂也有良好的亲和性。陆彬等[9]首先制备了氟尿嘧啶的前体脂质体，后用壳聚糖进行包衣，未包衣的脂质体在人工胃液中4h已释放完全，而包衣脂质体在人工胃液4h释放6.3%，在人工肠液中8h仅释放6.8%，但在人工结肠液中释药明显加快，t1/2为3.63h。包衣脂质体具有结肠靶向作用。李广武等[10]也用壳聚糖孵育的方法制备了低分子肝素钙的脂质体。　　3淀粉基口服结肠给药控释载体　　近代营养学家在充分认识了淀粉的消化性能之

8、后，发现了抗消化淀粉(resistantstarch)。经过不断的研究，目前认为抗消化淀粉主要有4类：RS1(physicallyinaccessible，“trapped”starch)，RS2(nativegranu