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1、Survivin与脑胶质瘤【关键词】Survivin脑胶质瘤凋亡抑制蛋白(inhibitorofapoptosisprotein,IAP)是一类进化高度保守的蛋白，Survivin是其中的一员，它是一种具有双重功能的蛋白质，既是凋亡的抑制剂，同时又在细胞分化过程中起重要作用，主要表达于胚胎及未分化成熟的组织,同时在多数肿瘤组织中出现高表达,并与肿瘤的凋亡、增殖、血管生成及其预后和耐药性的产生有密切的关系,但在正常成人组织不表达(胸腺除外)[1]。Survivin对恶性胶质瘤凋亡抑制程度是其预后不良的标志之一[2]。本文就Surv
2、ivin的结构和生物学特征、在胶质瘤中的分布及其对胶质瘤治疗的价值作一综述。 1Survivin结构和生物学特征 Survivin由Ambrosini等[3]于1997年发现。Survivin基因由效应蛋白酶受体EPR-1cDNA在人类基因库杂交筛选分离出来,定位于人类染色体17q25,分子量16.4kD,全长14.713kb,由三个内含子和四个外显子组成,编码142个氨基酸,Survivin和EPR-1位于同一基因簇,并存在广泛的互补。Survivin是IAP家族中迄今为止发现的分子量最小、抗凋亡作用最强者。Survivi
3、n具有和其他IAP成员不同的独特的形态结构,仅包含一个部分保守的BIR序列而没有梭基末端的指环状结构。至今已发现4种Survivin的mRNA变体，共产生5种蛋白亚型，即Survivin、Survivin-2B、Survivin-δEx-3、Survivin-3B和Survivin-2α。其中Survivin-δEx-3的抗凋亡活性与Survivin相同,而Survivin-2B则无抗凋亡活性,且有可能是Survivin的一种天然拮抗剂[4]。晶体结构显示SurvivinN端结合有Zn2+的BIR结构域与C端65个氨基酸组成的两
4、性α螺旋相连接[5-6]。Survivin通过分子间锌原子的对称相互作用形成二聚体,与二聚体相连的C端α螺旋相互作用形成大约70个氨基酸长的溶剂可接近的疏水表面。Survivin二聚体形式和围绕Asp-71的扩大的负电荷表面对阻碍凋亡和保护倍体型是必需的。这些发现为Survivin在抑制凋亡和调节细胞分裂中发挥作用提供结构基础。 Survivin主要通过以下几种机制发挥其抗凋亡功能[7]：(1)Survivin通过与Smac/DIABLO结合，对抗其协助凋亡功能。Smac/DIABLO作为一种前凋亡蛋白，参与激活caspase
5、-9，启动后继的凋亡程序，Survivin与其结合可拮抗凋亡程序的启动。(2)直接与细胞死亡蛋白激酶caspase-3及caspase-7相结合并抑制它们的激活,从而阻断下游细胞死亡的共同通路。(3)与细胞周期调控因子CDK4结合形成Survivin-CDK4复合物,使得p21waf1从p21waf1-CDK4的复合物中释放出来而与caspase-3结合,并抑制caspase-3的活性。而激活XIAP、抑制凋亡诱导因子AIF的核转位也可能是Survivin抑制细胞凋亡的机制之一[8]。(4)干扰P53。Survivin通过干扰1
6、3P53的功能，阻碍细胞凋亡。(5)最新研究发现,在Survivin神经系统恶性肿瘤中不仅通过抑制caspases-3进而抑制细胞凋亡,还可能通过释放其他IAP家族的蛋白并通过这些间接抑制caspases-3,从而直接抑制caspases蛋白[9]。 Survivin在细胞G1期检测不到表达，在S期升高6.2倍，在G2-M期升高40倍。这表明Survivin主要在G2-M期表达，是其调节基因，使细胞逃避G2-M期校正点，加快细胞向S期转换，抑制G1期静止，通过有丝分裂促进转化细胞异常增殖，避免肿瘤细胞凋亡的发生[10]。 研
7、究发现Survivin参与血管形成,O'connorDS等[11]用血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)诱导静止期的内皮细胞分裂,发现血管内皮细胞Survivin表达量升高了16倍,而炎症因子、TNF、IL-1未能诱导血管内皮Survivin的表达,提示对Survivin的表达和功能的调控可以调节生理修复性或病理性的血管生成,Survivin对肿瘤细胞的浸润、迁移可能起重要作用。用反
8、义Survivin寡核苷酸作用于内皮细胞可抑制VEGF的作用[12]，提示Survivin可能是血管形成中生长因子诱导的保护性基因，维持着血管内皮细胞的正常增殖。 2Survivin在胶质瘤中的表达及意义13 研究发现Survivin在脑胶质瘤中高表达,且表
