人乳头瘤病毒e6蛋白与宫颈癌发生可能的分子机制

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1、人乳头瘤病毒E6蛋白与宫颈癌发生可能的分子机制作者：孙峰，柳红，哈小琴，邢传平，曹晓哲【摘要】宫颈癌已成为当今社会严重危害广大妇女健康的疾病之一，随着对其发病机制研究的深入，人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）与宫颈癌的关系已越来越引起人们的关注，而高危型HPV16/18E6蛋白已成为研究热点。本文主要回顾了E6蛋白在宫颈癌发生中的可能分子机制。【关键词】宫颈癌；人乳头瘤病毒（HPV）；E6蛋白据统计全球每年约有50万例宫颈癌新发病例，宫颈癌已成为发展中国家妇女死亡的主要原因，其死亡率仅次于乳腺癌，居第2位，严重威胁着广大妇女的健康［1］。大量病因学研究提示，HPV

2、（人乳头瘤病毒）感染是宫颈癌发病的重要因素，超过2/3的宫颈癌与HPV16或18感染相关，而HPVE6蛋白在其恶性转化中扮演重要角色［2］。1HPV病毒HPV病毒为双链DNA病毒，属乳多空病毒科，由蛋白外壳和核心DNA物质构成。HPV基因组分为3部分：早期基因区（E）编码E1、E2、E4、E6、E7蛋白；晚期基因区编码病毒主要壳蛋白L1和次要壳蛋白L2;位于两者之间的长调控区（LCR）不编码蛋白，主要控制病毒的转录。11HPV可分为高危型和低危型。低危型主要引起生殖道良性肿瘤，如生殖道疣，此类有HPV6、11、42、43等；高危型主要引起宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈癌，此类有HPV16、1

3、8、26、31等。调查显示80%宫颈癌中可检测到HPV16、18、45，其中50%为HPV16。1.1E6基因E6基因位于HPV基因组的第83位碱基到第559位碱基，其标准序列为：ATGCACCAAAAGAGAACTGCAATGTTTCAGGACCCACAGGAGCGACCCAGAAAGTTACCACAGTTATGCACAGAGCTGCAAACAACTATACATGATATAATATTAGAATGTGTGTACTGCAAGCAACAGTTACTGCGACGTGAGGTATATGACTTTGCTTTTCGGGATTTATGCATAGTATATAGAGATGGGAATCCATATGCTGTATG

4、TGATAAATGTTTAAAGTTTTATTCTAAAATTAGTGAGTATAGACATTATTGTTATAGTTTGTATGGAACAACATTAGAACAGCAATACAACAAACCGTTGTGTGATTTGTTAATTAGGTGTATTAACTGTCAAAAGCCACTGTGTCCTGAAGAAAAGCAAAGACATCTGGACAAAAAGCAAAGATTCCATAATATAAGGGGTCGGTGGACCGGTCGATGTATGTCTTGTTGCAGATCATCAAGAACACGTAGAGAAACCCAGCTGTAA［PUBMEDNC001526］1.2E6蛋白E6蛋白是由E6

5、基因编码的癌蛋白，主要存在于宿主细胞的细胞核中，约由150个氨基酸组成，E6蛋白存在共同的色氨酸-X-X-色氨酸（色氨酸-任意氨基酸-任意氨基酸-色氨酸）锌指结构，这与其功能如：恶性转化、转录激活等密切相关［3］。2E6蛋白影响宫颈细胞的分子途径2.1E6蛋白与P53基因11野生型P53基因定位于人染色体短臂17q13.1区，其转录产物P53蛋白可以稳定基因、调节细胞衰老凋亡、抑制癌变等，在DNA损伤及癌基因激活等情况下可以高度表达，从而避免肿瘤的发生。P53蛋白主要抑制细胞周期G1期，促进凋亡和DNA修复［4］。其发挥抑制生长及诱导凋亡是通过其下游蛋白（如Bcl-2、Bak、C-myc等）

6、发挥作用。在P53蛋白上有2个E6蛋白结合位点，一个在核心区的66-326位氨基酸残基处，E6蛋白通过E6相关蛋白（E6-AP）与P53结合，经泛素依赖途径降解P53蛋白。另一个在P53蛋白的C端，主要抑制转录或影响P53蛋白的核定位。E6蛋白直接与P53的C端DNA结合区结合，抑制P53与DNA结合［5］，降解P53蛋白，E6还可以通过蛋白水解作用灭活Bax、Bcl-2等，抑制P53介导的凋亡途径。近年来有的研究发现宫颈癌可能与新发现的在P53途径中具有重要作用的抑癌基因p14ARF有关，p14ARF可以与P53途径中的MDM2结合使后者与P53解离，升高P53的水平，促使细胞凋亡或细胞周

7、期停滞。而Sano等在其研究中发现p14ARF高表达于宫颈癌中且p14ARF的表达率与宫颈癌病理分级成正比，这可能是其负反馈调节作用的结果。还有学者认为P53的72位密码子的多态性与宫颈癌的发生有关：Storey等［6］认为P53Arg/Arg纯合子可作为宫颈癌的易感因子，Pegoraro等［6］对南非281名黑色人种病例分析也得出同样的结论。而Dybikowska等［7］得不出这种结果，这种差异可能与种族、