rho激酶研究最新进展

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1、Rho激酶及其抑制剂临床研究进展心脑血管疾病治疗新策略－Ras蛋白癌基因1976年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能使细胞癌变的基因（取肉瘤sarcoma的缩写，sac基因），人们称这种基因为癌基因（oncogenes）Ras人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的，因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同，故命名为ras基因（取鼠肉瘤ratsarcoma的缩写，ras基因）。Rho蛋白属于Ras超家族，Rashomologous的缩写小的GTP酶，两种存在形态Rho-

2、GDPRho-GTPRho基因的发现1985年，Madaule及Axel报道了一个新的ras基因成员rho基因，与经典的ras基因（N-,K-及H-ras）具有某些相同的特性。Rho基因首先从Aplysia（雨虎）的腹腔神经节cDNA文库分离出来，编码的蛋白质中35％的氨基酸与H-ras同源。rho进化中高度保守的区域在果蝇、大鼠、人等均可发现。序列分析显示，人与果蝇的rho基因85％同源。Rho家族成员及其底物Rho家族成员RhoA、RhoB、RhoC、Cdc42、TC10、TCL、Chp、Wrc

3、h-1、Rac1、Rac2、Rac3、RhoG、Rac1b、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、RhoD、Rif、RhoH/TTFRhoB、TB1、RhoBTB2、Miro-1底物（效应因子）ROCKI、ROCKII、mDia、PRK1/2PKN、Rhoteckin、Rhophillin、Kinectin、CitronKinase、MBS、p76RBE、PKCepsilon、DBltranscriptionfactorROK（Rho-kinase）及其分布ROKα（或ROCKII,Rho-ass

4、ociatedcoiled-coil-containingproteinkinaseII）及ROKβ（ROCKI）结构十分相似，分子量均为160kDa。在哺乳动物的大多数组织内均有表达，一般以无活性形态存在于胞浆内，在激活后转移到胞膜处起作用。ROCKI及ROCKII氨基酸序列65％相同，激酶区相似性92％。含高度保守的富含半胱氨酸/组氨酸区域，与RhoA,RhoB及RhoC结合，Rho结合区包含30AAs。ROCKII主要在脑内表达，而ROCKI主要在非神经元组织表达，包括心脏、肺、骨骼肌等。Rh

5、o－ROK信号通路功能主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等参予细胞的基本生命过程细胞迁移细胞增殖细胞存活Rho图片Rho激酶活化的病理过程Rho激酶研究进展VSMChypercontraction血管平滑肌细胞过收缩Cerebralvasospasm神经外科脑血管痉挛Coronaryvasospasm冠状动脉血管痉挛Hypertension高血压Pulmonaryhypertension肺动脉高压Suddendeath猝死☻☺☻☺☻☺☻☺☺Arterioscleroticdiseases动脉

6、粥样硬化病变Angina绞痛Myocardialinfarction高胆固醇心肌梗死Restenosis再狭窄Stroke卒中Hypertensivevasculardisease原发性高血压Heartfailure心功能衰竭Cardiacallograftvasulopathy心脏移植物血管病变Veingraftdisease静脉内膜增生☻☺☺☻☺☺☺☻☺☺☺OtherSMCdisorders其他平滑肌细胞痉挛Bronchialasthma支气管哮喘Glaucoma青光眼☺☺Others其他Ost

7、eoporosis骨质增生Erectiledysfunction勃起障碍Cancers癌症☺☺☺HiroakiShimokawa,AkiraTakeshita,Rho-KinaseIsanImportantTherapeuticTargetinCardiovascularMedicine,ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:1767-1775.)☻Confirmedinhumans人体实验确认☺Confirmedinanimalmodels动物模型确认Rho激酶抑制

8、剂国际上已经用于临床应用的Rho激酶抑制剂，有盐酸法舒地尔（fasudilhydrochloifde，FH，又名HA1077,AT877）国内产品已经2004年上市，商品名：另有两种化合物处于研究中：Y-27632和H-1152P盐酸法舒地尔fasudilhydrochloifde不同的Rho激酶抑制剂的对各种激酶的抑制情况〔IC50(μM)〕fasudil(HA1077)H-1152PY-27632ROK0.1580.01200.162AuroraA1000.745