申报资料8888模板

《申报资料8888模板》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、尼麦角林制备工艺的研究及文献资料一、尼麦角林的名称、结构式、分子式、分子量及理化性质通用名：尼麦角林（Nicergoline）化学名：(8β)-10-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-甲醇基-5-溴-3-吡啶羧酸酯(8b)-10-Methoxy-1,6-dimethylergoline-8-methanol5-bromo-3-pyridinecarboxylate结构式：分子式及分子量：C24H26BrN3O3，484.39理化性质：白色至微黄色结晶性粉末。在氯仿中极易溶解，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。熔点133～136℃。比旋度+20～+

2、23°(40mg/ml，氯仿)二、尼麦角林的合成路线选择依据尼麦角林的合成工艺参考了文献US3228943、GB1297890、GB2177090、EP0156645、US4232157等。其合成路线比较有代表性的主要有四种。方案一：在专利GB1297890中，是以光麦角醇-10-甲醚（即10α-甲氧基光麦角醇）为原料，在吡啶溶液中，0℃下与5-溴烟酰氯反应生成10α-甲氧基光麦角醇-5’-溴烟酸酯，再在液氨中，在金属钾、硝酸铁的存在下，与碘甲烷发生甲基化反应，反应完毕，加入氯化铵，通氮气使氨气蒸发，残余物用氯仿提取后，经乙醚精制得到尼麦

3、角林。8-8在专利US3228943中，介绍了光麦角醇-10-甲醚的制备工艺，是以光麦角酸为起始原料，在和无水甲醇形成的混悬液中，强冷却下通入干燥的氯化氢气体反应，再经调节PH值、氯仿提取、蒸除溶剂、乙醚精制得到光麦角酸甲酯。然后光麦角酸甲酯在绝对干燥的四氢呋喃中，以氢化铝锂为还原剂还原，即得到光麦角醇-10-甲醚。讨论：本方案以光麦角酸为起始原料，该化合物未能查到商业来源，根据其结构以及本工艺参考的文献来判断，可以通过麦角酸的光化学反应来制备，但麦角酸为国家管制的化合物，不利于生产中大量使用。另外，该工艺中用到了金属钾、氢化铝锂等物质，

4、价格昂贵且危险。工艺中还包括绝对无水的条件，生产中难以达到。工艺中使用的液氨和氯化氢气体更是不利于环保。因此该方案不适于实际生产。方案二：专利GB2177090中提到，如果10α-甲氧基麦角林衍生物从2-取代的麦角林衍生物制备，光化学反应生成的副产物和异构体比从麦角醇或麦角酸开始要明显的少。而且，所制备的2-取代光化合物可以通过简单的重结晶或其他常规的手段分离，不需要层析法提纯，收率也明显提高。该专利以麦角醇为起始原料，在干燥的二甲亚砜中，通入干燥的氯化氢气体反应得到2-氯麦角醇，2-氯麦角醇溶于甲醇－硫酸体系，通过光反应生成2-氯-10

5、α-甲氧基光麦角醇，然后在强碱性（氢氧化钾）环境中与碘甲烷反应得到1-甲基-2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，再在10％钯碳催化下通入氢气还原除去氯取代基，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，最后与N-羟基-琥珀酰亚胺和5-溴烟酸在DCC存在下缩合生成的N-羟基-琥珀酰亚胺-5-溴烟酸活性酯反应得到尼麦角林。讨论：本方案同后面两个方案相同，都以麦角醇为起始原料。经查，麦角醇有正规商业来源。该方案通过2-位上的卤代使得反应的选择性提高，但该方案也存在较多缺点，首先，卤化时反应条件苛刻；其次，除去氯取代基时，使用钯碳催化还原，成本较高。因此

6、，该方案也非最佳方案。方案三：EP0156645中也是用麦角醇为起始原料，与甲磺酸或甲磺酰氯反应得到麦角醇的甲磺酸酯，再与碘甲烷发生甲基化反应得到1-甲基麦角醇的甲磺酸酯，然后在硫酸-甲醇中于-20℃下通过光化学反应，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇的甲磺酸酯，最后与5-溴烟酸钠在DMF中反应得到尼麦角林。8-8讨论：该方案相对前述方案，反应条件比较常规，虽然也有要求无水的条件，但要求不是非常严格，本法的后处理也较简单，适合于工业生产。方案四：在US4232157中，也是用麦角醇为起始原料，但与方案三相比，没有进行甲磺酸化，而是直接

7、在硫酸-甲醇中于室温下进行光反应，得到10α-甲氧基光麦角醇。再与碘甲烷在碱性条件下反应得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，最后与5-溴烟酸直接成酯得到尼麦角林。讨论：该方案非常简单直接，与方案三比较，步骤更少，反应条件更加温和，后处理也非常简单，主要为提取和重结晶，实际操作简单可行，对设备及环境的要求低，适合于工业生产。综合分析，以方案四的方法最好，经试验，按照该方法可以得到符合要求的产品，因此确定采用方案四的方法。一、化学反应式8-8一、工艺流程麦角醇CH3OH/H2SO4紫外照射反应倒入冰水中，氨水调至碱性水溶液二氯甲烷提取水层

8、有机层减压蒸除溶剂残余物10α-甲氧基光麦角醇(Ⅱ)碘甲烷乙腈重结晶反应完毕，倒入冰水中滤液沉淀二氯甲烷提取水层有机层减压蒸除溶剂残余物丙酮重结晶5-溴烟酸1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(Ⅲ