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1、胶质瘤中MGMT及P53蛋白表达及临床病理关系[摘要]目的初步探讨脑胶质瘤中MGMT、P53蛋白表达与胶质瘤临床病理的关系。方法免疫组织化学(Envision两步法)检测49例脑胶质瘤中MGMT蛋白表达及P53蛋白表达。结果49例脑胶质瘤MGMT蛋白表达阳性率为55.10%(27/49)。脑胶质瘤病理分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级MGMT蛋白表达阳性率分别为59.09%、50.0%、45.45%,各组间差异无统计学意义(P=0.754),MGMT蛋白表达在男性为59.26%,女性为50.0%,两者之间差异无统计学意义(P=0.517);MGMT蛋白表达在>50岁患者中为53.84%,≤50
2、岁患者中为61.11%,两者之间差异无统计学意义(P=0.915)。27例MGMT蛋白表达阳性的组织中7例P53蛋白表达阳性;22例MGMT蛋白表达阴性的组织中12例P53蛋白表达阳性,胶质瘤组织MGMT与P53的表达呈负相关(r=-0.292,P75%为强阳性(+++);阳性细胞在25%～75%为阳性(++);阳性细胞在10%～24%为弱阳性(+),阳性细胞数0.05)。男性脑胶质瘤中MGMT蛋白表达阳性率为59.26%,女性为50.0%,两者间差异无统计学差异(P>0.05)。发病年龄>50岁和≤50岁患者胶质瘤中MGMT蛋白表达阳性率分别为53.84%和61.11%,两
3、者间差异无统计学差异(P>0.05)(表1)。�MGMT蛋白在细胞核表达强阳性�图16胶质瘤组织MGMT蛋白免疫组织化学染色�结果(Envision两步法×200)�2.2脑胶质瘤组织MGMT蛋白表达与P53蛋白表达关系MGMT蛋白表达与P53蛋白表达相关分析结果显示,49例脑胶质瘤标本中,27例MGMT蛋白表达阳性的组织中,7例P53蛋白表达阳性,阳性率为25.9%;22例MGMT蛋白表达阴性的组织中,12例P53蛋白表达阳性,阳性率为54.5%。用Spearman等级相关分析,胶质瘤组织MGMT与P53蛋白表达呈负相关(r=-0.292,P<0.05)(图2)。表1脑胶质
4、瘤MGMT蛋白表达与临床病理关系例3讨论6MGMT在组织中的表达具有很大的非均质性,不同个体、不同器官以至于同一肿瘤组织的不同部位MGMT的表达都存在很大的差异[1],还有约20%的肿瘤细胞中无MGMT蛋白的存在,本研究也证实了以上观点。考虑到肿瘤细胞的MGMT活性直接影响烷化剂抗肿瘤的效果,MGMT的这种肿瘤组织中的非均质分布现象或许可以解释临床上只有部分病例才能对烷化剂产生部分的或者暂时的治疗效果。Esteller等[2]用免疫组织化学方法检测了31例多种原发肿瘤的MGMT表达与MGMT甲基化的关系,发现92%(12/13)MGMT启动子区甲基化的肿瘤无MGMT表达,而9
5、4%(17/18)无MGMT甲基化的肿瘤则表达MGMT。这些结果再次证明MGMT启动子区CpG甲基化是导致该基因功能丧失的重要机制,而通过免疫组织化学检测可以间接反映MGMT的甲基化状态,预测临床烷化剂和放疗的敏感性。本研究发现MGMT蛋白阳性表达率为55.10%,提示至少半数以上胶质瘤对常用烷化剂药物亚硝脲类及替莫唑胺耐药,也提示临床对恶性脑胶质瘤患者在化疗前检测MGMT蛋白表达,可以指导选择化疗方案。本研究结果表明MGMT蛋白表达与胶质瘤的分化程度无明显关系,但也有结果不同的报道[3-4]。本研究结果还表明,MGMT蛋白表达阳性率与脑胶质瘤患者年龄、性别均无显著关系,与有
6、关报道[4]一致,这也从侧面提示了代谢和内分泌因素可能对MGMT的蛋白表达水平影响不大。Sun等[5]对311例胶质瘤患者预后和MGMT蛋白表达之间关系的研究表明,MGMT蛋白表达阴性的患者生存期要明显长于MGMT阳性者。因此,使用烷化剂化疗前测定肿瘤细胞的MGMT活性,仅针对MGMT活性低的患者使用烷化剂进行个体化化疗,不仅可以减轻患者的痛苦和降低费用,还可提高疗效。6p53基因是迄今发现与肿瘤相关性最高的抑癌基因,但其半衰期短,当基因发生突变或缺失后,抑癌效应削弱、致癌作用产生,半衰期明显延长,这时可以用免疫组织化学方法检测出突发型P53蛋白。Yuan等[3]研究表明,M
7、GMT蛋白表达的高度活性对p53基因起保护作用,从而有效地防止了p53基因G:C→A:T突变。反之,在启动子高度甲基化的个体,MGMT保护作用较弱,p53基因突变增加,从而细胞内P53蛋白积聚,免疫组织化学检测P53的蛋白表达增强[6]。本研究结果表明,胶质瘤MGMT蛋白表达与P53蛋白表达呈负相关,这可能与MGMT表达的高度活性对p53基因起保护作用有关。推测MGMT的低表达可能促进p53基因的突变频率增加。Nutt等[7]认为,野生型p53基因可能是一个促进MGMT基因转录的因素,发现星型胶质瘤有野
