环氧合酶2及其抑制剂与动脉粥样硬化的研究进展论文

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1、环氧合酶2及其抑制剂与动脉粥样硬化的研究进展论文【关键词】环氧合酶2;动脉粥样硬化;环氧合酶2抑制剂动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。目前认为AS是一种炎症性疾病〔1〕。其病理变化具有炎症的基本特征，各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。炎症在AS病变的发生、发展及斑块破裂引发急性冠脉事件中起了重要作用。环氧合酶(COX)2是炎症介质前列腺素合成的限速酶,具有促进炎症反应的作用,且在AS病变处广泛表达。所以，COX2有望成为抗AS治疗的新靶点。COX2能够促进炎症细胞合成与释放基质金属蛋白酶(MMPs)，M

2、MP能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解ECM,削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。因此深入研究COX2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具有重要意义。本文另探讨了选择性COX2抑制剂潜在的抗AS作用及其安全性。1COX2的生物学特性在30年前就已经发现COX的作用机制〔2〕，但1988年才首次克隆出COX1基因，而COX2在1992年才被发现。人类COX2基因于1995年被克隆，长约8.3kb.freelRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72kD的COX2蛋白。COX1是结构型酶，在机体大多

3、数细胞和血小板中表达，COX1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX2呈过度表达。2COX2与炎症COX2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。炎症细胞因子如白细胞介素1(IL1)和肿瘤坏死因子α(TNFα)等，可促进COX2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素

4、4(IL4)、白细胞介素3(IL3)和糖皮质激素则可抑制COX2的表达。COX2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。3COX2与ASCOX2在AS发生发展过程中具有重要作用。参与AS病损的炎症细胞主要有内皮细胞、单核巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX2。Stemme等〔3〕发现COX2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。Schonbeck等〔4〕发现COX2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX2表达。

5、McGeer等〔5〕尸体解剖发现COX2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。动物实验发现，载脂蛋白(apo)E缺失小鼠的AS病变处有COX2表达〔6〕。Burleigh〔7〕用LDL受体缺陷型(LDL/)小鼠研究，发现喂MPs及AS斑块稳定性COX2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。Cipollone等〔13〕证明在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX2表达增加并且可能与MMP诱导的斑块破裂有关。Soumian等〔14〕研究发现MMP9在粥样斑块表达增加，且MMP9在闭塞性病变水平最高。

6、MMP2和MMP9均能降解纤维帽促进AS斑块的破裂，MMP的生物合成由通过COX2/PGES(PGEsynthase)的活性产物PGE2介导。易损斑块中COX2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。这可能是COX2影响和(或)调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部COX2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。5COX2抑制剂与AS及其安全性5.1COX2抑制剂与AS目前至少可以认为，COX2在AS发生、发展过程中，通过激活炎症细胞因子，增加血管通透性，刺激血管平滑肌细胞迁移与增生，活化MMP等机制发挥作用。因此，C

7、OX2抑制剂有助于遏制AS发展进程。COX2可作为AS治疗的新靶点。Burleigh〔7〕等采用低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠为AS模型,于10周龄予COX2抑制剂罗非昔布6an等〔17〕发现美洛昔康能显著降低心肌梗死、死亡、血管再形成或手术的发生率。而且最近一项小规模试验研究表明〔18〕，无ST上抬的急性冠状动脉综合征患者，采用COX2抑制剂、肝素和阿司匹林联合治疗，与只用肝素和阿司匹林治疗比较，心肌梗死和死亡的发生率明显降低。因此认为COX2抑制药有益于急性冠脉综合征的患者。瑞士最近一项临床研究则直接证明了塞来昔布能改善冠心病患者的内皮功能,

8、减轻氧化应激并明显降低CRP水平〔19〕。著名的塞来昔布长期安全性研究(CLAS