汉黄芩素抗肿瘤和免疫调节作用的研究进展

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1、汉黄芩素抗肿瘤和免疫调节作用的研究进展　　[摘要]汉黄芩素是一种天然黄酮类化合物。最近研究发现，汉黄芩素具有广泛的抗肿瘤作用，其作用显示出多途径、多环节、多靶点的特点；如可通过ROS途径和Ca2+介导的信号通路促进肿瘤细胞的凋亡、增强TNF-α和TRAIL对肿瘤细胞的毒性、阻滞肿瘤细胞的细胞周期、抑制肿瘤血管生成、协同化疗药物抗癌活性等。另外，汉黄芩素可通过增加免疫细胞的浸润、调节免疫细胞的表型、以及促进相关细胞因子的分泌来增强免疫功能。该文就汉黄芩素抗肿瘤和免疫增强活性的研究进展进行了综述。[关键词]汉黄芩素；抗肿瘤；免疫调节[收稿日期]2013-12-22[基金项目]

2、国家自然科学基金项目（30873343）；扬州市社会发展科技攻关项目（YZ2010088）；扬州市医学重点人才项目（扬卫医[2013]28号）[通信作者]*肖炜明，副教授，博士，主要从事消化道肿瘤临床和基础研究，E-mail：xwmyz@126.com汉黄芩素（wogonin）是一种来源于纯天然中草药的黄酮类化合物，分子式为C16H12O5，可从唇形科植物黄芩ScutellariabaicalensisGeorgi、滇黄芩S.amoenaC.23H.Wright、半枝莲S.barbatad.don等植物的根部提取。近年来，汉黄芩素在抗肿瘤和免疫调节方面的作用得到了关注。1

3、汉黄芩素的抗肿瘤活性1.1抑制肿瘤的生长和转移1.1.1抑制肿瘤的生长体外实验显示汉黄芩素可抑制多种人来源的癌细胞株[1-2]，如白血病细胞[3]、肝癌细胞[4]、结肠癌细胞[5]、乳腺癌细胞[1-2，6]等的生长，依据不同的癌细胞类型IC50（medianinhibitionconcentration，IC50）的剂量范围为20～200μmol・L-1。汉黄芩素能以时间、剂量依赖方式抑制肿瘤细胞的增殖和生长，增加肿瘤细胞的凋亡率和坏死率，这可能与汉黄芩素对细胞周期的阻滞和诱导细胞凋亡性死亡有关。汉黄芩素还有直接诱导细胞凋亡的细胞毒作用。23体内实验发现汉黄芩素可抑制荷瘤

4、小鼠移植瘤的生长和进展。为了评估体内抗肿瘤的效应，汉黄芩素被用于不同的小鼠移植瘤模型，分别用汉黄芩素给小鼠接种转移性骨肉瘤LM8细胞[7]，人乳腺癌细胞T47D，MDA-MB-231[8]，急性白血病细胞[9]，人胃癌细胞SGC-7901[10]，人结肠癌细胞HT-29[11]等，给药途径包括用汉黄芩素腹腔注射、静脉注射、灌胃使用，均可使移植瘤的质量和体积减少，小鼠的体重下降。在阻滞肿瘤生长的同时，却对小鼠本身没有明显的毒性，而同样剂量的汉黄芩素对正常鼠的外周血和骨髓细胞没有影响[9，12]。1.1.2抗肿瘤的侵袭和迁移肿瘤细胞的侵袭是恶性肿瘤进展、转移的基础。Dong等

5、[13]研究显示汉黄芩素能够抑制人胆囊癌GBC-SD细胞迁移和侵袭，可呈浓度依赖性的抑制MMP-2，MMP-9和磷酸化Akt的表达。汉黄芩素可抑制内皮细胞和C6胶质瘤细胞及小神经胶质细胞的迁移，可能与其抑制NF-κB信号通路激活有关[14-15]。Chen等[16]的研究显示，汉黄芩素可以剂量依赖性的抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞的迁移、黏附和侵袭，机制涉及抑制金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）的表达和活性、并抑制其相关蛋白激酶C（proteinkinaseC-δ，PKC-δ）的迁移和细胞外信号调节激酶（extracell

6、ularsignal-regulatedkinase，ERK1/2）的磷酸化。1.2抗肿瘤活性的细胞与分子机制1.2.1通过活性氧介导的凋亡途径活性氧物质（reactiveoxygenspecies，ROS）是细胞有氧代谢产生的一些中间产物，活性氧所致的氧化应激也是造成细胞凋亡的重要环节。Tsai等[17]研究发现汉黄芩素可通过促进ROS产生，刺激内质网应激而诱导神经胶质瘤细胞凋亡，并激活caspase-9和caspase-3，增加caspase-3的水解底物PARP（polyADP-ribosepolymerase，23PARP）的表达。Yu等[18]将汉黄芩素作用于乳

7、腺癌MCF-7细胞，发现其可通过激活caspases途径，增加PARP底物及改变抗凋亡/促凋亡Bcl-2家族成员比率的变化，来诱导线粒体和死亡受体介导的细胞死亡。ROS的产生是汉黄芩素诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡的一个重要介质，进一步研究发现，汉黄芩素可以激活ERK和p38MAPKs，而这种激活作用会被ROS清除剂NAC（N-acetylcysteine，NAC）所抑制，提示汉黄芩素诱导ROS产生与MAPKs信号通路的激活有关。Lin等[19]研究将汉黄芩素作用骨肉瘤细胞（U-2OS），发现同样促进ROS的产生和增加细胞内Ca