缺血再灌注损伤致肾纤维化的研究进展

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1、缺血再灌注损伤致肾纤维化的研宄进展邓亚玲赵文超方成（通讯作者）（武汉轻工大学医学院移植免疫实验室湖北武汉430023）R394A2095-1752（2016）06-0372-03由于创伤、感染、中毒、血循环障碍、免疫反应等因素，肾脏固有细胞损失、大量胶原沉积的过程就是肾脏纤维化［1］。肾实质和间质的纤维化是多种慢性肾脏疾病的主要病理改变，是导致肾功能衰竭的共同通路。缺血再灌注（ischemia-reprfusioninjury,IRI）致肾急性损伤的研究有较多报道。典型大鼠肾急性IRI模型（缺血45min）的肾功能在I周后恢复正常，肾小管上皮在1个月后完全恢复，与肾损伤相关的细胞因子回到基线水

2、平［2,3］。短时间IRI造成肾脏可逆性损伤，而缺血时间过长可导致肾脏急性坏死［4,5］。缺血时间介于其间的IRI可能导致肾脏的不可逆慢性损伤与纤维化。木文对IRI致肾不可逆慢性损伤的相关研究进展及其对IRI可能启动慢性肾纤维化的细胞和分子环节做一综述。1.肾缺血再灌注模型对肾脏进行热缺血处理的常用方式为夾闭肾蒂。有报道附加结扎输尿管周围小血管［6］、单独夹闭肾动脉［7］的改良方法，但夹闭肾蒂操作简便并有足够的稳定性，是肾热缺血处理通用的方式。对肾脏IRI模型更重要的设计因素，是对双肾的处理。常见的方式为对侧肾切除单侧肾（孤立肾）热缺血，或双侧肾热缺血。该因素直接影响到存留肾单位的数量，对肾功

3、能代偿与失代偿具有重要的影响。2.导致肾脏慢性损伤的热缺血时限通常认为大鼠肾热缺血不可逆损伤的阈值是60〜90min［8］。大鼠肾脏热缺血90min,肾小管壁的完整性即遭到严重破坏，在外髓的直部和内髓亨利袢粗段的上升支病变最为明显，肾脏发生急性坏死。较多的热缺血致肾脏慢性损伤的的研宄基于孤立肾模型。Forbes等［9］夹闭肾蒂（左）45min的大鼠肾脏IRI模型显示，至180天肾脏间质ED-1阳性细胞、III型胶原明显增加，有肾纤维化趋势。jain等［10】夹闭肾蒂（右）45min的大鼠模型，6个月吋尿总蛋白及与肾纤维化相关的TGF-BlmRNA均明显升高，但肾脏间质中III型胶原无明显增加。

4、但也有文献报道［11］热缺血时间为45min的单肾IRI模型，观察至40周未发现肾功能损伤及纤维化改变。Basile等［12俠闭肾动脉（左）60min的大鼠模型显示，肾小管周围毛细血管不可逆损伤从而影响远期肾功能。josep等［13］夹闭肾蒂（左）60min右肾切除的大鼠模型，16周后肾小球硬化、间质纤维化和单核细胞浸润均显著增强，同吋与肾纤维化相关的转化生长因子βl（TGF-βl）的表达也明显升高。但基于双侧肾热缺血模型，夹闭肾蒂60min的人鼠在16周后无肾小球硬化、间质纤维化和和单核细胞浸润，几与正常肾无异［13］。0前的研宄证明肾脏IRI可以导致肾脏纤维化，而对于导

5、致肾脏不可逆慢性损伤的缺血吋限仍不明确，即使大于60min仍存在逆转损伤的可能性。1.急性缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤可以导致肾脏固有细胞坏死和凋亡。冋吋未坏死肾单位出现细胞排列极性破坏、微血管阻塞、肾小管阻塞，最严重的损害直接导致肾脏功能急性衰竭［14］。在肾脏固有细胞坏死和凋亡过程中，固奋细胞释放各种损伤分子模式、细胞因子和趋化因子［15］。在其共同作用下，吸引单核细胞、淋巴细胞等向损伤部位聚集、活化、增殖，导致肾间质浸润。中性粒细胞进一步产生细胞因子和活性氧则加重损伤［16］。受损后肾小管上皮细胞发生间充质转化，释放细胞因子PDGF、IL-1与生长因子TGF-β等，激活肾间质成

6、纤维细胞，促使其增生并分泌纤维蛋白。同吋亦可分泌纤溶酶原激活抑制物（PAI-1），使基质金属蛋白酶（MMP）的降解活性下降，细胞外基质（ECM）的降解减少［17］。1.缺血再灌注损伤的持续与扩人4.1存留肾单位的数量与蛋白尿自身损害长吋间的缺血再灌注损伤造成大量肾单位的破坏，若健存肾单位不能适当地代偿，导致肾小球滤过增加和肾小管重吸收减少，产生蛋白尿。持续的蛋白尿从肾小球基底膜滤过，也会造成肾小球固奋细胞的损害，使健存肾单位数量进一步减少，促进肾病的发展和慢性化［18】。蛋白尿中血浆蛋白通过肾小球屏障的增加导致肾小管上皮细胞损伤，这些损伤的肾小管上皮细胞在白蛋白和IgG等成分的刺激下释放各种多

7、肽生长因子、趋化因子、血管活性因子。这些炎性介质导致肾间质炎性浸润，引起肾实质细胞损伤、成纤维细胞增生，ECM沉积，最终形成肾纤维化。尿蛋白可通过肾小管上皮细胞募集的单核/巨噬细胞释放多种促肾小管间质纤维化信号，包括生长因子如TGF-β、血管活性物质如ET-1及AngII、基质降解酶抑制剂如PAI-1及TIMPS等，它们可通过多种途径参与间质纤维化。4.2肾纤维化的重要分子途径证据表明［