抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位

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抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位浙江医院钦光跃1.

1胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容2.

2COPD:定义慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可预防和可治疗的疾病，其特点是气流受限，不完全可逆。气流受限呈进行性发展的，与肺部对有害颗粒所产生的异常的炎症性反应有关。尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严重的全身性后果。CelliBR,etal.EurRespirJ.2004;23(6):932-946;GOLDStatementAJRCCM2007.3.

3COPD发病的危险因素营养情况传染病社会经济状况人口老龄化吸烟职业接触粉尘和化学品被动吸烟室内外的空气污染GOLD20084.

4BarnesPJ(1999;2000)COPD发病机制：包括气道炎症和迷走神经通路迷走神经通路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)CD8+淋巴细胞蛋白酶有害物质刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛气道炎症通路5.

5引自:HanselT/BarnesP.AnAtlasofCOPD.2004气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中主要的可逆因素BarnesPJ.MechanisminCOPD.Chest2000:117;10s-14s6.

6BarnesPJ(1999)正常人COPD患者迷走神经张力抗胆碱能药物气道阻力1/半径4乙酰胆碱同等的迷走神经张力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响抗胆碱能药物是COPD治疗中最有效的支气管扩张剂2抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用，从而扩张气道7.

7胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容8.

8可逆因素中央和外周气道平滑肌的收缩支气管内炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物运动时肺动态充气过度不可逆因素气道纤维化性狭窄肺泡破坏使弹性回缩力减弱肺泡支撑破坏使小气道关闭COPD治疗主要针对可逆因素姚婉贞，徐永健，主编。《慢性阻塞性肺疾病》，北京大学医学出版社，2007年，第一版9.

9COPD气流受限和气体陷闭气体交换异常粘液高分泌肺动脉高压COPD的病理生理变化GOLD200810.

10气道阻力增加（结构改变、分泌物阻塞、平滑肌收缩、肺泡牵张气道开放力下降）肺泡弹性回缩力下降正常肺泡壁牵拉/牵张力COPD肺泡壁牵拉/牵张力减少呼气流速受限的机制11.

11COPD患者气流受限的机制COPD患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏以及小气道狭窄而致气流受限12.

12COPD患者呼吸状态13.

13COPD患者动态过度充气的演示IRV:补吸气量；EELV：呼气末肺容量14.

14气体陷闭(AirTrapping)是一种病理生理学现象，累及所有COPD患者，造成肺过度充气(Hyperinflation)气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时，患者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合以及肺泡弹性回缩力减退气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关气流受限与气体陷闭关联随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体陷闭也同时不断加重气流受限、气体陷闭与COPD进展15.

15气体陷闭导致的COPD临床后果呼出气流受限气体陷闭呼吸困难活动减退健康相关生活质量变差生理机能失调COPD致残疾病进展死亡运动能力降低急性加重HRQoLFEV1不断下降标志着COPD进展，呼出气流受限进行性加重，气体陷闭同时加重气体陷闭也是COPD急性加重发作的动因之一16.

16扩张气道缓解气体陷闭改善预后COPD治疗的核心呼出气流受限气体陷闭呼吸困难活动减退健康相关生活质量变差生理机能失调COPD致残疾病进展死亡运动能力降低急性加重HRQoL呼吸困难好转活动增加健康相关生活质量变差纠正生理机能失调COPD运动能力改善减少急性加重HRQoL扩张气道缓解气体陷闭HRQoL↑COPD治疗的核心17.

17胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容18.

18正常人COPD患者迷走神经张力抗胆碱能药物气道阻力1/半径4乙酰胆碱BarnesPJ(1999)同等的迷走神经张力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响迷走神经张力增高是造成COPD气道狭窄最主要的可逆因素19.

19思力华(噻托溴铵)治疗6周时肺功能参数ICFVCFEV1TLCFRC*P<0.01,†P<0.001vs安慰剂†*SVCRV†††††思力华®–安慰剂(L)Maltaisetal.Chest2005;128:1168-78增加深吸气量(IC)210mL改善气体陷闭增加FEV1230mLFVC410mL扩张支气管20.

20轻度FEV1≥80%预计值中度FEV180-50%预计值重度FEV150-30%预计值极重度FEV1<30%预计值避免高风险因素接种疫苗按需加入短效支气管扩张剂常规加入一个或多个长效支气管扩张剂加康复治疗若有伴有反复急性加重,加吸入型糖皮质激素伴有慢性呼吸衰竭需长期氧疗或考虑手术治疗GOLD2008支气管扩张剂是控制COPD症状的核心治疗措施(A级证据)21.

21首选思力华（噻托溴铵）长期维持治疗强效缓解气体陷闭胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的主要可逆因素持续非特异性炎症致胆碱能张力增高COPD患者气道中M受体表达增加思力华®(噻托溴铵)是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICS用药安全性优于LABA/LABA+ICS其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据22.

22M3受体扩张支气管迷走神经乙酰胆碱气道阻塞长效扩张支气管阻断M3受体思力华®M1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2受体抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多思力华®高度特异性的长效M3受体阻滞剂思力华®一天一次，24小时持续扩张气道，保持气流通畅思力华®：独一无二的M3受体阻断机制，能持续24小时保持气道通畅，同时减少粘液分泌1,21、CasaburiR,MahlerDA,JonesPW,etal.Along-termevaluationofonce-dailyinhaledtiotropiuminchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ.2002;19:217-224.2、DisseB,SpeckGA,RomingerKL,etal.Tiotropium(Spiriva):mechanisticalconsiderationsandclinicalprofileinobstructivelungdisease.LifeSci1999;64(6/7):457-464.23.

23胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容24.

24COPD治疗目标缓解症状改善运动耐受性改善健康状况预防和治疗病情加重短期GOLD2008长期预防和治疗并发症预防疾病进展降低死亡率更好地生活，延长寿命25.

25思力华®改善肺功能(FEV1)影响COPD疾病进程的核心因素思力华®改善FEV1COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC影响COPD的临床进程减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量26.

26噻托溴铵PM(n=35)Time(hours)9AM3PM9PM3AM9AM噻托溴铵AM(n=37)安慰剂(n=33)FEV1(L)P<0.01tiotropiumAMandPMversusplaceboCalverleyPetal.Thorax(2003)思力华(噻托溴铵)24小时持续扩张气道27.

276121824303642481.10第30天(稳态)001月数*********87-103mL1.001.201.301.401.50支气管扩张剂应用前FEV1(L)噻托溴铵n=2494对照组n=2363基线TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54UPLIFT研究证实思力华(噻托溴铵）持续4年显著稳定改善患者FEV1谷值(P<0.001)28.

28研究证实，FEV1与COPD急性加重具有相关性FEV1<50%是COPD急性加重的危险因素FEV1%预计值与COPD急性加重的比值比(OR)为1.26(p<0.001)VincentS.FanCOPD:2007,4:29–39COPD无急性加重的天数>29%23-29%<23%01002003004000.000.250.500.751.00天FEV1与COPD急性加重发作的相关性29.

29思力华®减少急性加重影响COPD疾病进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限提高运动能力提高健康相关生活质量思力华®改善FEV1纠正生理机能失调30.

30UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华®使首次急性加重的发生时间显著延后思力华®组(N=2986)对照组(N=3006)两组差异(月)中位数(95%CI)中位数(95%CI)中位首次急性加重时间(月)16.7(14.9,17.9)12.5(11.5,13.8)-4.1延长患者首次急性加重时间4.1个月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.31.

31UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华®显著降低患者急性加重次数思力华®均值(SE)对照组均值(SE)相对危险比95%CIP-值#急性加重次数/患者-年0.73(0.02)0.84(0.02)0.860.81,0.91<0.001与对照组相比,思力华®降低14%的年急性加重次数TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.32.

32UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华®显著减少患者因急性加重导致的住院风险风险比=0.86,(95%CI,0.78,0.95)p=0.002(log-ranktest)急性加重住院概率（％）月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.降低急性加重住院风险14%33.

33思力华®改善呼吸困难影响COPD疾病进程的其它相关因素COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量影响COPD的临床进程思力华®改善FEV1改善健康状况34.

34TDI总评分的临床意义-1轻度恶化–由于气促加剧而从事较轻工作和/或减少日常活动时间，包括任何比目前情况减退的表现0无变化–没有因气促所致的活动能力改变+1轻度改善–由于气促改善活动能力可以恢复至减退前水平或日常生活自理的能力比过去提高TDI总评分改善达到1分或以上，才具有临床意义的改善WitekTJJr,MahlerDA.AmJRespirCritCareMed.2001:163:A316.35.

35长期使用思力华®持续缓解呼吸困难为期1年思力华®研究：1765092260344安慰剂(n=325)噻托溴铵(n=507)*P<0.0001*****天TDI总评分均值ΔT-P=1.14CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)TDI评分改变-0.50.00.51.01.536.

36思力华®提高运动耐力影响COPD疾病进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量思力华®改善FEV137.

37*P<0.05,**P<0.01*基线=1分7秒(13.6%)=1分45秒(21.4%)8分12秒**思力华(n=96)安慰剂(n=91)AdaptedfromO’Donnelletal.EurRespirJ(2004)思力华组运动耐受时间显著提高，从8分提高到10分思力华®显著提高COPD患者的运动耐受时间891011-5051015202530354045天运动耐受时间(分)38.

38思力华®提高健康相关生活质量影响COPD临床进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量思力华®改善FEV139.

39圣-乔治呼吸问卷(SGRQ)症状–呼吸道症状导致的不适感活动–呼吸困难对体力活动及运动能力的干扰影响–疾病相关社会心理影响总评分–健康状况的总体情况分值下降意味着健康状况的提高分值改变4具有临床意义涉及范围疾病特异性评估工具JonesPetal.AmRevRespirDis(1992)JonesP.EurRespirJ(2002)40.

40Allp-values<0.001;*comparedtoDay1UPLIFT研究证实思力华®组SGRQ评分改善4个单位(达到最小临床差异)的患者比例持续显著高于对照组*患者比例(%)TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.41.

41健康相关生活质量致残疾病进展死亡气体陷闭呼气气流受限过度充气生理机能失调活动减少运动能力下降急性加重COPD呼吸困难思力华®，多环节阻断恶性循环，影响COPD疾病进程思力华®思力华®思力华®思力华®思力华®思力华®思力华®42.

42我们的研究显示，在研究期内同时接受其他种类呼吸系统药物的COPD患者中，加用噻托溴铵18μg/d治疗4年并未影响肺功能下降率。但噻托溴铵组患者有重要的肺功能获益，这种改善在4年内始终保持。噻托溴铵对健康相关生活质量也有积极影响，降低急性加重及其相关住院的风险，与其对COPD疾病进程的影响相符。最后，噻托溴铵减少了呼吸系统疾病（包括降低呼吸衰竭风险）和心脏疾病的发生。UPLIFT®出版:结论43.

43UPLIFT研究再次证实思力华长期治疗良好的安全性最常见不良事件为口干和便秘显著降低心血管系统并发症风险未见卒中和心肌梗死风险增加显著降低下呼吸道并发症发生率未见肺炎发生率增加且降低呼吸衰竭风险44.

44总结慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的，且呈进行性下降的气流受限为特征的疾病。不完全可逆的气流受限，气体陷闭，肺过度充气是COPD疾病重要的病理生理表现。胆碱能性气道收缩是引起COPD疾病气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制之一。思力华®是高度特异性的长效M3受体阻滞剂，只需一天一次就可以24小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅。长达4年的UPLIFT®研究证实思力华®可以长期影响COPD疾病进程，且安全性良好。思力华®是COPD及早干预、长期治疗的一线基本用药。45.

45谢谢！46.