基于他克林的乙酰胆碱酯酶抑制剂的3D—QSAR研究及虚拟筛选.pdf

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1、第26卷第2期化学研究与应用Vo1．26，No．22014年2月ChemicalResearchandApplicationFeb．，2014文章编号：1004—1656(2014)02-0241-09基于他克林的乙酰胆碱酯酶抑制剂的3D—QSAR研究及虚拟筛选王文鹃，相玉红，宋佳，张卓勇(首都师范大学化学系，北京100048)摘要：本文通过对58个他克林派生物乙酰胆碱酯酶抑制剂分子进行建模分析，研究其结构与活性的关系，并通过虚拟筛选方法获得一系列潜在AChE抑制剂双位点分子。首先将一系列他克林二联体化合物与AChE晶体结构对接，获得化合物的活性构象，以此进行建模分析，建立结构与活性之间

2、的三维定量构效关系。所得模型CoMFA、CoMSIA、TopomerCoMFA的交叉验证系数分别为0．510、0．702、0．571，非交叉验证系数为0．998、0．988、0．794，测试集r为0．750、0．742、0．766，所得模型具有良好的预测性，由此可以为设计高活性的新分子提供理论基础。然后，使用Topomersearch对ZINC数据库中的125909分子进行虚拟筛选，得到891个具有潜在AChE抑制活性的分子。最后，对这891个分子进行分子对接，观察分子与晶体结构的结合情况，筛选得到66个具有高选择性的双位点AChE抑制剂分子。关键词：阿尔茨海默病；乙酰胆碱酯酶抑制剂；Q

3、SAR；分子对接；虚拟筛选中图分类号：R917；O641文献标志码：AVirtualscreeningand3D-QSARstudybasedonacetylcholinesteraseinhibitorsoftacrineWangWen-juan，XiangYu-hong，SongJia，ZhangZhuo—yong(DepartmentofchemistryofCapitalNormalUniversity，Beijing；100048，China)Abstract：Inthisstudy，58acetylcholinesterase(ACHE)inhibitorswerestudi

4、edfortherelationshipbetweenstructureandactivity．AseriesofpotentialdualbindingAChEinhibitorswereobtainedbyvirtualscreening．First，bioactiveconformationsweregeneratedbydockingaseriesofTaerineDimersAnalogswithAChEcrystalstructure．3Dquantitativestructureactivityrelationship(3D—QSAR)modelsweredeveloped

5、forAChEinhibitorsusingmodelinganalysis．Thecross—validatedcoefficientqvaluesof3D—QASR(CoMFA，CoMSIA，andTopomerCoMFA)methodswere0．510，0．702，and0．571，tl1enon-cross—validatedr2valueswere0．998，0．988，0．794，r2were0．826，0．776，0．766andallthesemodelshavegoodpredictability，andprovidetheoreticalbasisfordesign

6、ingnew。highactivitymolecules．Then125，909moleculesobtainedfromZINCdatabasewerevirtualscreenedbyusingTopomersearch，891moleculeswithpotentialAChEinhibitoryactivitywereobtained．Finally，thecombinationof891moleculesandAChEcrystalstruc-turewereconfirmedbyusingmoleculardocking，66moleculesendowedwithdualb

7、indingwereobtained，whichhavehighselectivityofAChEinhibitoryactivity．Keywords：Alzheimer'sdisease；acetytcholinesteraseinhibitor；QSAR；d0cking；virtua1screening收稿日期：2013-08-31；修回日期：2013—11—19基金项目：北京市教委项目(KM201310028007)资助；北