第七节 立体效应

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1、第七节立体效应7.1旋光异构体强效体/优映体(eutomer):与受体具有高度亲和力或具有高度活性的对映体,亲和力/活性-affeu弱效体/劣映体(distomer):affdis对应体效应比(eudismicratio,ER=affeu/affdis)对应体效应指数(eudismicindex,EI)：两者作用效能之比的对数药物的手性中心是与受体结合的部位手性中心所带基团阻挡药物趋近受体旋光异构体作用相反旋光异构体作用在不同受体立体异构体作用在受体的不同亚型手性中心不是与受体结合的部位对映体有着不同代谢性质a.药物的手性中心是与受体结合的部位R=H去甲肾上腺素30

2、0倍R=H多巴胺R=CH3肾上腺素50倍R=CH3伊巴宁(麻黄宁)R=CH(CH3)2异丙肾上腺素50倍交感神经兴奋:D-(-)>L-(＋)即左旋体>右旋体麻黄宁S-(+)-肾上腺素R-(-)-肾上腺素升血压作用:11/312b.手性中心所带基团阻挡药物趋近受体乙酰胆碱S-(+)-乙酰-β-甲基-胆碱R-(-)-乙酰-β-甲基-胆碱1/240亲和力参数:7.06.84.1抗组胺药氯苯那敏:右旋体>左旋体C旋光异构体作用相反S-(+)-阿朴啡(拮抗)R-(-)-阿朴啡(激动)多巴胺受体D1/D2R-(-)-11-羟基－10－甲基阿朴啡S-(+)-11-羟基－10－甲基

3、阿朴啡（5-羟色胺5-HT1A受体激动剂）（5-羟色胺5-HT1A受体拮抗剂）1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸S-(+)-异构体R-(-)-异构体诱发癫痫抑制癫痫BAYK8644(+)钙拮抗剂(-)激动剂d.旋光异构体作用在不同受体左吗南(强效镇痛，吗啡的4倍)右甲吗南(镇咳,无镇痛作用)HOHN-CH33N-CHHCH3O(3R,4S)－构型(3S,4R)－构型扩张血管与降低血压抗惊厥氯胺酮(ketamine)中枢性麻醉药物-S-(+)R-(-)无麻醉作用,中枢兴奋作用e.有些立体异构体作用在受体的不同亚型SR－异构体主要拮抗α受体，有短暂的降压作用；RR－异

4、构体拮抗β受体，降压作用的持效较长；RS－异构体的作用介于前述两异构体间；SS－异构体对α受体和β受体的作用都微弱。临床应用的是拉贝洛尔4种异构体的混合物，是各异构体共同作用的结果。多巴酚丁胺(dobutamine)增强心肌收缩力，用于治疗心力衰竭左旋体对肾上腺素神经α1受体有强大激动作用，对β1与β2受体只有微弱的激动作用；右旋体对β1与β2受体有强大激动作用，对α受体没有激动作用。多巴酚丁胺增强心肌收缩力正是由于兴奋β1受体的结果f.手性中心不是与受体结合的部位氯喹左旋体和右旋体抗疟活性无大区别甲氟喹(mefloquine)卤泛群(halofantrine)、思

5、哌罗林(enpiroline)抗组胺药异丙嗪局麻药丙胺卡因g.对映体有着不同代谢性质伯氨喹(Primaquine)：左旋体优先代谢，毒性小沙利度胺邻苯二甲酰谷氨酸S：致畸R：无害1953－1961非处方的镇静安眠药1965年首次发现可以改善麻风的结节状红斑1998年7月FDA批准用于麻风的结节状红斑治疗其抗血管增生作用正被用来治疗黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等7.2几何异构体己烯雌酚硫霉素四员环氢反式抗菌作用顺式无Z－舒林酸(抗炎)E－舒林酸(无抗炎活性)曲普立啶抗组胺活性E/Z=2000氯丙硫蒽E抗组胺药Z抗精神病药,与多巴胺能部分较好重叠顺铂(cisplatin)的

6、作用原理5αA/B反式(胆甾醇)5βA/B顺式(粪甾醇)Trans:H2受体Gauche:H1受体药效基团药效基团(pharmacophore):作用在同一受体的不同药物，不论是激动剂还是拮抗剂，往往有着相似的结构部分，可能正是与受体结合的相同部位。青霉素类头孢类单环内酰胺类多巴胺受体激动剂多巴胺培高利特(pergolide)多巴胺神经D1和D2受体西咪替丁氨基三氮唑化合物组胺H2受体拮抗剂:消化道溃疡构象对位交叉式邻位交叉式重叠式去甲肾上腺素:氨基与芳基成对位交叉式的能量最低多巴胺：以邻位交叉式能量最低结论：它们尽管结构上只相差一个羟基，但作用于不同受体，因为构象

7、不同。反式(模拟延伸式)顺式(模拟折叠式)反式化合物比顺式化合物作用更强(-)-阿朴吗啡(+)布他拉莫(+)异布他拉莫(+)OctoclothepineX射线衍射试验表明，多巴胺受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine)和拮抗剂布他拉莫(butaclamol)、异布他拉莫和octoclothepin等分子内，都有延伸式多巴胺结构存在。这些化合物都是环状结构，具有刚性。A旋转体(与C1-C2键垂直)B旋转体(与C1-C2键共平面)5,6-二羟基-2-氨基四氢萘（模拟A－旋转体的构象）弱6,7-二羟基-2-氨基四氢萘（模拟B－旋转体）强活性构象