ICH指导原则Q3A(R2)新原料药中的杂质

《ICH指导原则Q3A(R2)新原料药中的杂质》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、Q3A(R2)ImpuritiesinNewDrugSubstances新原料药中的杂质Step52006/10/25新原料药中的杂质ICH三方协调指导原则2002年2月7日在1CH指导委员会上进入1CH进程第四阶段。推荐给1CH•:方管理部门采纳。附件2于2006年10月25日进行过修订。目录1.介绍2.3.杂质的分类5.杂质报告和控制的合理性6.■3.1有机杂质3.2无机杂质3.3溶剂■7.分析方法8.9.各批次产品杂质报告的内容要求10.11.质量标准小的杂质检杳项目12.13.杂质的界左14.15.术语16.附件1附件2附件3新原料药中的杂质1.介绍本文件旨在为那

2、些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。本指导原则不适用于临床研允期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苜酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。新原料药屮的杂质应分两个方面阐述：化学方而：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。女全性方而：对用于女全性研究和临床研究的新原料药批次小不存在或含量很低的那些杂质的界定提供3门的指导。2.杂质的分类杂质可分为下列类型:有机杂质（与工艺和药物结构有关的）。无机杂质残留溶剂有机杂质可

3、能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质对能是结构己鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括:起始物副产物中I'可体降解产物试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重金属或其他残留金属无机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）溶剂是在新原料药合成过程屮用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有匕知毒性，故较易选择控制方法（见1CH指导原则Q3C残留溶剂项下）。不包括在本文件中的杂质为：⑴外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制的；⑵多晶型；⑶对映异构体杂

4、质。2.杂质报告和控制的合理性3.1有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述。该综述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理的、科学的评估基础Z上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述。其内容包括对研制期间的和模拟上市的所有批次产品的试验结果，以及为鉴泄在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A稳定性项下）。同时应对那些拟上市的原料批次和研制开发过程的原料批次中的杂

5、质概况进行比较，并讨论任何不同之处。申报资料中应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（＞）附件1中鉴定限度的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构进行确证。应该注意的是，对于采用拟上市工艺生产的批次，所有出现的大于鉴定限度的杂质的结构都应确证；另外，对于在推荐的储存条件下进行稳定性研究中发现的大于（＞）鉴定限度的降解产物，也同样应对其结构进行确证；当某个杂质的结构无法确证时，申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作的综述。如果已尝试确证过含量不大于（W）鉴定限度的杂质的结构，那么在申报资料中提交这些研究结果也是很有用的。通常没有必要对表观含量在鉴定限度以下

6、（W）的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于（W）鉴定限度但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应当研发出合适的分析方法。所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来界定。3.2无机杂质无机杂质通常按药典或其他适当的方法來检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。在新原料药质量标准中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。其限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。3.3溶剂应按ICHQ3C“残留溶剂”指导原则的要求，对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量的控制进行讨论和申报。4.分析方法注册申请中应提供书面文件，证明分析方法是经过验证并

7、适用于杂质的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析方法论证指导原则项下）。技术因素（如生产能力与质控方法）可用于说明为什么在准备上市产品中采用其他的限度。限度采用两位小数（见附件1）并不代表常规质量控制屮分析方法所需达到的精度。因此，只需经过合适的验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。如果研发中所采用的分析方法和准备上市产品的分析方法不同，在申报资料屮应予以讨论。分析方法的定量限度应不大于（W）报告限度。可用各种技术测定冇机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适为的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比