皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)治疗现状

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1、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)治疗现状皮肤T细胞淋巴瘤治疗进展皮扶T细胞淋巴瘤(CTCL)主要包括蕈样肉芽肿(MF)和Sezary综合征(SS)等。这类疾病大多恶性程度较低，病情进展缓慢。但晚期由于全身免疫系统异常，继发感染及權患第2种肿瘤的概率明显增加。本病目前尚无法根治，治疗的主要目标在于维持长期缓解。传统治疗方法可分为局部治疗和全身治疗。局部治疗包括补骨脂素长波紫外线(PUVA)、维A酸、氮芥、卡氮芥、电子束照射；全身治疗有化疗、光量子疗法和干扰素(IFN)-a等。早期患者以局部治疗为主，晚期则以全身治疗为主。随着对CTCL病理发牛机制

2、研究的深入。免疫调节异常在疾病进展中的意义逐渐被认识。CTCL细胞为成熟CD4型T细胞，具有免疫调节能力。通过分泌Th2型细胞因子.如白介素(IL)・4、IL・5、ILJO等。促进Th2系统，而抑制Thl系统，并使参与细胞免疫的CD8・T细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞数量减少，在局部形成有利于肿瘤细胞生长的微环境。改变这种微环境•增强Thl反应，将有利于CTCL治疗。细胞因子如IFN・q、IFN-Y、IL一12>Toll样受体(Toll—likereceptor,TLR)激动剂imidazoquinolines^IFN-丫、cDNA

3、腺病毒载体TG1042均是基于免疫调节原理的治疗新手段。维A酸类x受体(retinoidxreceptor・RXR)选择性维A酸类衍生物贝沙罗汀bexarotene)是第3代维生素A衍生物。因其对RXR具有高度选择性.因此又被称为rexinoidso贝沙罗汀通过激动细胞核受体RXR,调节基因转录。促进肿瘤细胞凋亡。贝沙罗汀有凝胶及胶囊两种剂型。临床研究结果表明.1%贝沙罗汀凝胶外用安全和有效，对IA~IIA期难治性CTCL的总缓解率达54%,除有轻、中度局部皮肤刺激外，未观察到严重的不良反应。贝沙罗汀胶囊(商品名targretin)(每粒7

4、5mg)口服后达峰时间约2h.半衰期约7h,含脂食物可增加其吸收。吸收后与血浆蛋白结合率达99%。II期和III期临床试验结果表明，给予贝沙罗汀300mg/(m2-d)口服，对早期(IA-IIA)难治性CTCL的总缓解率为54%,治疗73周后复发率仅13%。不良反应主要为可逆性高三酰甘油血症(79%)、高胆固醇血症(48%)、头痛(47%)、中枢性甲状腺功能下降(40%)、白细胞降低(28%)。本药对于难治性进展期患者同样有效，临床试验表明IIB期患者经300mg(m2•d)贝沙罗汀治疗，总缓解率为57%。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC

5、)(2004年)指南中推荐口服贝沙罗汀作为MF和SS的二线治疗药物，口服贝沙罗汀与PUVA联合治疗(补骨脂素(Psoralen,一种光敏感性药物)联合使用A波段紫外线(UVA)暴露疗法)可作为IA-IIA期难治性CTCL的二线方案。融合毒素此类药物由两部分组成，一部分是与靶细胞特异性结合结构(如配体、抗体)。另一部分是细胞壽性结构。利用生物工程技术将两部分进行融合。药物与靶细胞结合后，通过内吞作用进入细胞，释放毒素.从而破坏靶细胞odenileukindiflitox是IL-2与口喉毒素的融合体，对表达IL-2R的肿瘤细胞有杀伤作用-IL-

6、2R由a(CD25,p55)、B(CD122,pl7)和丫(CD132,p64)3个亚基组成，这3种亚基的不同组合决定了受体的亲和力。仅含a和Y的为低亲和力，不具有内吞能力；含B和Y亚基的具中等亲和力；含全部3种亚基的受体具有最高亲和力和最强内吞作用。恶性T、B淋巴细胞可表达中、高亲和力IL-2R.而正常及休眠期T、B细胞无此表达。一项III期临床试验以CD25表达率>；20%的难治性CTCL患者为研究对象，共入选71例患者，分为低剂量组［9Pg/（kg・d）］和高剂量组［18口g/（kg-d）］,每次连续用药5d,3周为1个疗程。结果

7、表明总缓解率为30%［部分缓解（persistantrelief’PR）20%,完全缓解（clinicalrelief,CR）10%］,治疗起效的中位时间为6周（3~27周）.持续缓解中位时间为6.9个月（2.7~>；36.1个月）。研究显示本药有明确的量效关系，对于lib期及以上患者大剂量组疗效更好。最新的一项II期临床试验表明，对于CD25（・）复发/难治性T细胞淋巴瘤患者denileukindiftitox同样有效，总缓解率可达45.5%（n=ll,CR2例，PR3例）。其原因可能与CD25卜）细胞表达了由B及Y亚基构成的中等亲和

8、力的11・2受体有关。不良反应大多开始出现于首个疗程。denileukindiftitox主要不良反应有急性过敏反应（60%,包括呼吸困难、低血压、胸痛、皮肤潮红、瘙痒等）、轻中