重症急性胰腺炎心肌损害及山莨菪碱保护作用的实验研究

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1、南京医科大学博士学位论文重症急性胰腺炎心肌损害及山莨菪碱保护作用的实验研究姓名：陈维申请学位级别：博士专业：外科学（胰腺外科）指导教师：刘训良2003.6.1南京医科大学博士学位论文重症急性胰腺炎心肌损害及山莨菪碱保护作用的实验研究急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是常见的外科急腹症，而重症急陛胰腺炎(severeacutepancreatitis，SAP)更以其发病急骤、病情变化凶险、并发症多、死亡率高为临床治疗中的一个难题。SAP在当今仍然威胁着人类的身体健康，依然是胰腺外科工作者争论和研究的热点问题。虽然SAP的研究无论在基础理论还是在临床治疗方法上均取

2、得了突破性的进展，使·临床治愈率大大提高，然而迄今为止对SAP的发病机制仍未完全清楚，对其众多的并发症的发生机理及治疗也处于研究阶段。SAP患者的主要死因是多器官功能不全综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)。在众多胰外器官损害中，有关并发成人呼吸窘迫综合症(adultrespiratorydistresssyndrome，ARDS)、消化道出血、急性肾功能衰竭及胰性脑病等已多见文献报道，对SAP时并发心肌损害尚缺乏系统研究，然而SAP时的心血管失代偿是导致死亡率最高的并发症【11。虽然也有文献报道SAP的心肌损害的发生率高达60．5

3、％，而一旦出现心衰死亡率为100％12’3l，但临床上尚未引起足够的重视。综述文献报道，以往的观点认为SAP的心肌损害主要与以下因素有关：(1)由于胰腺炎释放多种胰酶，如蛋白酶、脂肪酶和磷脂酶A，(PLA，)等，一方面使胰腺坏死进一步加重141，另一方面可进入血液循环直接损伤心肌，PLA，激活后作用于心肌细胞内线粒体，使其构成成分如磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)发生变化，引起线粒体功能障碍，线粒体的损伤导致ArP的产生受抑制，使细胞代南京医科大学博士学位论文谢出现紊乱，心肌细胞功能失调，导致循环功能衰竭151。胰蛋白酶可损害血管内皮细胞，利于血栓形成。由于血液内凝固物对

4、冠状血管的阻塞作用，导致心肌缺氧损伤。(2)大量血管活性肽、组胺、5．羟色胺、心肌抑制因子和组织坏死物可致心肌能量代谢紊乱和心肌受损。(3)剧烈疼痛和胰蛋白酶的渗出可引起冠脉痉挛导致心肌损害161。(4)氧自由基的大量产生引起心肌细胞膜和线粒体膜的脂质过氧化反应，导致心肌细胞损伤和死亡I们。(5)重症急性胰腺炎常伴脱水和代谢性酸中毒，多有低默、低Mg+及低Ca*，这些电解质的紊乱导致心肌细胞代谢障碍而出现心肌损伤181。这些观点从不同的角度对SAP的心肌损害给出了一定的解释，但迄今尚未有定论。细胞因子与SAP及SAP胰外器官损害的关系的研究在近年来SAP的研究中越来越受到人们的重

5、视I⋯。而在众多细胞因子中，肿瘤坏死因子．c【(tumornecrosisfactor．。【，n姬．o【)与SAP全身并发症的关系较为直接和肯定I如’1”。八十年代，TNF．o【曾被认为介导了脓毒症的全身表现而被广泛地研究。n师．仅在SAP发生发展中发挥多种作用，包括对内皮细胞的细胞毒作用，增加中性粒细胞对内皮细胞粘附，增加血管通透性，介导中性粒细胞导致急性肺损伤。TNF．仅造成胰腺及胰外器官损伤的主要途径有：①细胞毒作用。TNF．o【与细胞膜上的受体结合，一方面可使细胞产生氧自由基，另一方面可通过激活核酸内切酶将DNA裂解成片段，造成细胞死亡。②激活炎症细胞。TNF．O【可刺激

6、炎症细胞产生多种炎症介质、细胞因子如IL．6、血小板活性因子(PAF)、血栓烷A2(qNA2)、蛋白水解酶等，它们释放入血后均是致胰腺及胰外器官组织损害的重要物质。⑦损伤微循环。TNF．。【除可直接损伤血管内皮细胞外，还可通过使多形核粒细胞表面粘附因子与内皮配位子的接触时间延长和更加紧密，而加剧内皮细胞损害。④TNF．仅还可通过灭活组织纤溶酶原激活物而抑制纤溶反应，下调血栓调理素表达而激活凝血系统，致血管内微血栓形成南京医科大学博士学位论文和组织弥漫性出血。可见机体内生成过多的n盯．0【将引起多种病理生理改变。SAP的心肌损害与TNF．。【有无联系?如果有，n吓．o【又是如何介导

7、SAP的心肌损害的?对于上述问题目前有关研究仍然较少。心肌细胞凋亡是近年来心肌病理学研究的一个热点。细胞的死亡有两种方式，一种是病理学上的细胞坏死(necrosis)，另一种是生理上的细胞程序化死亡(programmedcellde劬，PCD)，又称细胞凋亡(apoptosis)。细胞坏死是细胞遭受到致死性损伤后而发生的细胞凋亡，其特点是：由于细胞膜遭到严重损害，细胞肿胀，细胞膜破裂，细胞内容物释放到细胞外部环境中，引发一系列炎症反应。细胞凋亡在胚胎发育、组织器官发生、胸腺细胞的