扁蒴藤素对过敏性哮喘小鼠气道炎症的保护作用及机制研究

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1、扁蒴藤素对过敏性哮喘小鼠气道炎症的保护作用及机制研究TheProtectiveEffectsandMechanismsofPristimerinonAirwayInflammationinaMouseModelofAllergicAsthma作者姓名：赵丹宁专业名称：药理学指导教师：靳英丽副教授学位类别：医学硕士答辩日期：2015年5月25日中文摘要扁蒴藤素对过敏性哮喘小鼠气道炎症的保护作用及机制研究过敏性哮喘(Allergicasthma)是一种由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分共同参

2、与的慢性气道炎症性疾病，主要特征包括气道炎症、气道高反应性以及气道重构。其中，气道炎症是引起过敏性哮喘的基本病理改变和反复发作的主要机制，而不同功能的T细胞在气道炎症的始动和调节中起主导作用，因此维持Th1/Th2为主的不同亚群的T细胞功能平衡是控制哮喘发生发展的关键。扁蒴藤素是一种醌甲基三萜类的天然单体化合物，它主要存在于卫矛科和翅子藤科植物中。在我国卫矛科南蛇藤分布广泛、资源丰富，常作为扁蒴藤素研究的主要来源植物。《泉州本草》中记载，传统中医曾采用南蛇藤治疗风湿性关节炎和哮喘，而近年来研究发现其提取物扁蒴藤素单体还有抗炎、抗肿瘤、抗疟

3、、抗氧化和抗病毒等多种药理作用。对其作用机制的进一步研究表明，扁蒴藤素是一种蛋白酶体、NF-κB和细胞周期的多重抑制剂，其调节的一些信号通路与过敏性哮喘的发病机制有着密切的联系。据此我们推测扁蒴藤素可能对哮喘的气道炎症具有保护作用，且目前为止尚无该药对哮喘发生过程中免疫反应和炎症作用机制的研究报道。本研究在整体水平上观察了扁蒴藤素对卵白蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠气道炎症的影响，探讨了扁蒴藤素对过敏性哮喘气道炎症的保护作用及对炎症信号通路的调控机制，为研究和开发扁蒴藤素成为临床治疗过敏性哮喘药物奠定理论基础。本实验采用随机数法，将B

4、ALB/c小鼠分成正常对照组、哮喘模型组、扁蒴藤素低剂量组（0.5mg/kg）、扁蒴藤素高剂量组（1mg/kg）和地塞米松阳性药组（20mg/kg）5组。于第0天、第7天和第14天分别给予除正常对照组外其他4组腹腔注射OVA致敏液致敏，同时给予正常对照组腹腔注射等量的PBS溶液。于第25天、第26天和第27天使用OVA激发液滴鼻激发哮喘，正常对照组同时给予等量PBS溶液，给药组于激发前1小时腹腔注射药物溶液。于末次激发后24小时处死小鼠，取血清ELISA法检测其中OVA特异性IgE（OVA-IgE）含量；取支气管肺泡灌洗液（BALF）EL

5、ISA法检测其中IL-4、IL-5、IL-13、IL-10和IFN-γ等细胞因子的含量；取肺组织进行HE染色观察病理改变并采用westernblot方法检测MAPK通路（ERK、p38MAPK和JNK）和NF-κB通路中蛋白的表达情况。研究结果：1.扁蒴藤素对过敏性哮喘气道炎症的保护作用：扁蒴藤素能够显著减少OVA诱导的过敏性哮喘小鼠血清中OVA-IgE的含量，显著降低BALF中由Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-13等炎性细胞因子的含量和炎性细胞的数目，并能显著提高由Th1细胞分泌的IFN-γ和免疫调节细胞因子IL-10的水平；

6、HE染色结果显示，扁蒴藤素能够显著抑制过敏性哮喘小鼠肺部的炎性细胞浸润，明显减轻了肺部水肿和肺组织的病理改变，降低炎症病理评分，实验结果均呈现剂量依赖性。2.扁蒴藤素对MAPK和NF-κB炎症通路的调节作用：扁蒴藤素能够显著抑制MAPK通路中ERK、p38MAPK和JNK的磷酸化水平，下调NF-κB通路中IκB磷酸化程度和NF-κB（p65）的表达，实验结果均呈现剂量依赖性。综上所述，本研究表明扁蒴藤素对OVA诱导的过敏性哮喘小鼠气道炎症具有保护作用，并进一步探讨了扁蒴藤素可能是通过调节MAPK和NF-κB两条炎症信号转导通路发挥其对过敏

7、性哮喘气道炎症的保护作用。关健词：哮喘，扁蒴藤素，气道炎症，核转录因子κB，丝裂原活化蛋白激酶AbstractTheProtectiveEffectsandMechanismsofPristimerinonairwayinflammationinamousemodelofallergicasthmaAllergicasthmaisachronicinflammationoftheairwaysthatcausedbymanycells(suchaseosinophils,mastcells,Tlymphocytes,neutrophils

8、,airwayepithelialcells,etc.)andcellularcomponents,mainlycharacterizedbyairwayhyperresponsiveness