探析恩他卡朋的合成研究及相关溶解度测定

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1、浙江大学化学工程与生物工程学系硕士学位论文恩他卡朋的合成研究及相关溶解度测定姓名：汪林燕申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：陈英奇;戴立言20100101浙江大学硕士学位论文摘要目前，世界上有不少患者受到帕金森病的困扰。本课题在阅读大量文献的基础上，设计一条操作简单，原料廉价易得，收率较高的帕金森病治疗药物一恩他卡朋的合成路线。课题以香兰素为原料，经过硝化反应得到5．硝基香兰素，由5一硝基香兰素脱甲基得到的3，4．二羟基．5．硝基苯甲醛与N，N-二乙基氰乙酰胺发生Knoevengel缩合反应得到恩他卡朋。经实验摸索得到各步最佳反应条件，如下所示。硝

2、化反应：质量分数为65％的HN03与原料香兰素的摩尔比为1．2：l；硝酸的滴加速度控制在20mL／h内；硝酸滴加完毕后反应体系的温度控制在25"C。收率90．00％。脱甲基反应：采用二氯甲烷作溶剂，反应条件温和，其与原料5．硝基香兰素的摩尔比为31：l；三氯化铝：原料为1．25：1；毗啶与原料的比为4：1，相转移催化剂TEBA与原料比为0．12：l。该步收率85．00％，且TEBA的加入使得反应时间仅为16h。Knoevengel缩合反应：异丙醇作溶剂，3,4．二羟基．5．硝基苯甲醛与N，N．二乙基氰乙酰胺缩合，哌啶乙酸盐或乌洛托品为催化剂，哌啶乙酸盐的

3、量为原料3，4．二羟基一5．硝基苯甲醛的O．45倍，浓盐酸：原料=19：1时，收率75．60％，实验表明乌洛托品的催化效果不如哌啶乙酸盐。恩他卡朋的总合成收率为57．83％。采用了熔点，液相，1HNMR，ESI-MS对合成产物结构检测确定。溶解度作为工业生产的基础研究数据，在产物提纯等方面具有非常重要的应用意义。其测定方法主要分为平衡法和合成法。本课题在研究文献的基础上搭建了一套目前研究活跃的合成法中的激光监视装置，进行改进，用简单易操作的滴定装置代替了文献中的注射装置。恩他卡朋合成中的催化剂乌洛托品在化工，医药等行业应用广泛，而其溶解度报道较少，因此课

4、题测定了乌洛托品在相关溶剂中的溶解度。课题首先测定了乌洛托品在水中的溶解度，并与文献值进行对比，实验值与文献值吻合良好，验证了实验装置的可靠性及实验方法的可行性。接着课题测定了常压下在299．38—337．15K范围内，乌洛托品在甲醇，乙酸，乙醇质量分数从WI=o．20174至Wl---0．79070之间的水和乙醇混合溶剂中的溶解度。实验结果采用Apelblat方程进行拟合，相对误差ADD在2％vX内及均方误差rrnsd在o．1％V浙江大学硕士学位论文摘要以内，结果表明Apelblat方程适合本课题涉及的体系。关键词：恩他卡朋；3,4．二羟基．5．硝基苯

5、甲醛；乌洛托品；溶解度；激光监视法VI浙江大学硕士学位论文AbstractAtpresenttime，therearemanypeopledisturbedbytheParkinsondisease(PD)．Thispaperdesignedasyntheticrouteofentacaponeonthebaseofmanyreferences，whichWasusedtOtreatPD．Thetechnologyofthisroutewaseasytooperateandthelawmaterialwascheapandeasytoobtain，wit

6、hhighyield．Thisessaysynthesized5-nitrovanillinthroughnitrationwithvanillinaslawmaterial，then3,4-Dihydroxy-5一nitrobenzaldehydewasobtainedbydemethylationfrom5-nitrovanillin．ThefinalcompoundE—entacaponewasobtainedbyKnoevengelcondensationreactionof3,4一Dihydroxy-5-nitrobenzaldehydeand

7、N，N—diethylcyanoacetamide．Theoptimalconditionwasdeterminedforeachconditionasfallows．Nitration：themoleratioofnitricacidwhosemassfractionwas65％andvanilliniS1．2：1：theadditionvelocityoftheniticacidwas20mL／h；thereactionwascarriedat25"C．Theyieldofthisstepis90．00％．Demethylation：Dichloro

8、methaneasthesolvent，theconditionwasmoder