奥美拉唑对奥拉西坦在大鼠和人体内的药动学影响

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1、河北医科大学硕士学位论文奥美拉唑对奥拉西坦在大鼠和人体内的药动学影响姓名：刘秀菊申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：张志清201203中文摘要奥美拉唑对奥拉西坦在大鼠和人体内的药动学影响摘要第一部分奥美拉唑对奥拉西坦在大鼠体内药动学的影响目的：近年来国内外关于奥拉西坦药代动力学的研究较少，已报道的血清奥拉西坦浓度测定方法，其流动相配制复杂，血浆样品处理操作繁琐，成本较高。本研究拟建立大鼠血浆中奥拉西坦浓度的HPLC检测方法，为奥拉西坦大鼠体内的药动学研究提供方法学保证。奥拉西坦在体内分布广泛，主要以肾脏、肝脏和肺内的浓

2、度最高，但是至今还没有研究报道奥拉西坦的代谢途径。本实验以质子泵抑制剂奥美拉唑(omeprazole)作为肝微粒体酶CYP2C19的探针药物，探讨奥美拉唑对奥拉西坦在大鼠体内药动学的影响，从而确定奥拉西坦是否为肝微粒体酶CYP2C19的底物，为奥拉西坦临床合理应用提供参考依据。方法：色谱条件：色谱柱为Symmetryshied。MRPl8柱(4．6mmx250mm，59m)，流动相为乙腈：水(3．2：96．8，VⅣ)，流速为0．8mL·min一，检测波长为210nnl，柱温为40℃，进样量为20止。通过对线性范围、最低检出

3、浓度、回收率、精密度和样品稳定性的确定，进一步对方法学进行评价。．健康SD大鼠16只，随机分为对照组(奥拉西坦组)和实验组(奥美拉唑十奥拉西坦组)，每组8只。对照组每天2次灌胃蒸馏水，实验组每天2次灌胃奥美拉唑溶液，持续共7d后两组大鼠一次性灌胃奥拉西坦溶液，于给药后不同时间眼内眦取血。应用HPLC法测定与奥美拉唑合用前后大鼠体内奥拉西坦的血药浓度，以DAS2．1．1药物动力学程序拟合药动学参数，采用SPSSl3．1软件进行统计学分析。结果：·奥拉西坦的保留时间为3．6min；标准曲线方程为Y=13041X．16156，，

4、=O．9997(n=7)，线性范围2～lOOmg·L～；低(5mg·Lo)、中(20mg·L。)、高(60mg·L。1)三种浓度模拟血浆样品的绝对回收率分别为(91．14-5．17)％、(97．9士3．22)％和(98．4+1．99)％，方法回收率分中文摘要别为(96．354-3．01)％、(101．44-3．41)％和(102．24-1．37)％；日内精密度RSD分别为2．86％、4．38％和3．54％，日间精密度RSD分别为3．25％、3．17％和3．14％；奥拉西坦血浆样品．40。C保存30天及反复冻融3次后性质稳定

5、，处理血浆样品放置4h对测定无影响。7．合用奥美拉唑前后，奥拉西坦的药动学参数AUC(o．t)，AUC(0．。)，T懈，Cm戤，tl，2，CL／F和岍没有显著性变化。结论：所建立肿LC测定方法简便、准确、灵敏度高、重现性好，适用于大鼠血浆中奥拉西坦浓度的测定。合用奥美拉唑前后，奥拉西坦的药动学参数没有显著性变化。因此认为奥美拉唑对奥拉西坦在大鼠体内药代动力学无显著性影响，初步推断奥拉西坦不是肝微粒体酶CYP2C19的底物。关键词：HPLC；奥拉西坦；奥美拉唑；大鼠第二部分奥美拉唑对奥拉西坦在人体内药动学的影响目的：本实验的

6、第二部分拟建立人血浆中奥拉西坦的HPLC测定方法，探讨奥美拉唑对奥拉西坦在人体内药动学的影响，从而进一步确定奥拉西坦是否为肝微粒体酶CYP2C19的底物，为奥拉西坦代谢途径的研究提供参考依据。方法：色谱条件：色谱柱为SymmetryshiedTMRPl8柱(4．6mmx250mm，5I_tm)，流动相为乙腈：水(3．2：96．8，V～)，流速为0．8mL·min～，检测波长为210nm，柱温为40℃，进样量为20止，内标为阿昔洛韦。通过对线性范围、最低检出浓度、回收率、精密度和样品稳定性的确定，进一步对方法学进行评价。8名

7、健康志愿者随机分成两组，实验组和对照组各4人。实验组前6天不服药，第7天早上空腹口服奥拉西坦胶囊1600mg；对照组每天口服奥美拉唑钠肠溶)辛20mg，连服6天达稳态，第7天早上空腹给予奥美拉唑钠肠溶片20mg后1h给予奥拉西坦胶囊1600mg，两组健康志愿者于给药后0．25，0．5，1，1．5，2，3，4，6，8，10，12h前臂静脉取血3ml，置肝素钠抗凝的离心管中，3000r．rain。离心5rain，取上层血浆，．400C低温保存。两周中文摘要洗脱期后进行交叉试验。应用HPLC法测定与奥美拉唑合用前后健康受试者体内

8、奥拉西坦的血药浓度，以DAS2．1．1药物动力学程序拟合药动学参数，以SPSSl3．1软件进行统计学分析。结果：标准曲线方程为Y=0．037X+0．0221，r2_o．9995(n=7)，线性范围l一40mg·L～。低、中、高三种不同浓度模拟血浆样品的绝对回收率分别为(102．3+17．58)％、(93