氯氮平代谢产物分析方法开发及其在大鼠和人肝微粒体中的代谢产物研究

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1、万方数据目录录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．工摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1ABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯：；第一章绪论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61．药物代谢组学⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯62．氯氮平研究现在⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．62．1精神失常和抗精神失常药物的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一62．2氯氦平(Clozapine，CLZ)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．82．3．CYP酶主导氯氮平代谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．83．

2、现有检测方法及存在的问题⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．93．1．LC—MS液质联用分析技术⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．93．2．现有的测定方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一113．3．关于CYP酶主导氯氮平代谢的研究现状⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一144．本论的意义⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15第二章动态排除一数据依赖扫描法分析普萘洛尔、维拉帕米和氨氯地平在人肝微粒体中的代谢物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯171．引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯172．实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯182．1仪器、试剂、溶液配置及样品制备⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯182．2动态排除一数据依赖扫描法分析普萘洛尔、维拉帕米及氨氯地平的分析方法建立和条件优化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯203．结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27第三章使用DH-DD方法研究氯氮平在大鼠和人肝微粒体中的代谢差异⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯361．引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯362．实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯362．1仪器、试剂、溶液配置及样品制备⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．362．2．LC-blS法研究氯氮平在大鼠和人肝微粒体中的代谢差异⋯⋯⋯⋯．373．

4、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯394．氯氮平及其代谢物结构解析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯424．1氯氮平的质谱结构解析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯42l万方数据4．2MI和M2(氧化氯氮平)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯434．3M3(葡萄糖醛酸化氯氮平)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．454．4M4(去甲基氧化氯氮平)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．464．5M5(去甲基化氯氮平)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一474．6M6(开环氧化氯氮平)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯～484．7M7(开环氧化氯氮平)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一

5、494．8M8(氮氧化氯氮平)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一505．实验结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5l第四章对催化氯氮平主要代谢产物生产的酶系的深入研究⋯521．引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯522．实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯522．1仪器、试剂、溶液配置及样品制备⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．522．2色谱条件：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．553．数据处理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯563．1数据处理计算公式⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．563．2实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯574．原始数据⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯585．结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯65第五章实验结果汇总及结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．661．实验结果汇总⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯661．1DE—DD方法实验结果汇总⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯661．2．氦氮平在不同种属中的代谢差异⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯661．3主导氯氮平代谢的CYP酶筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯672．结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯67致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

7、⋯⋯⋯⋯．69参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯70Il万方数据摘要近年来，药物代谢分析经过快速的发展已经成为药物代谢动力学研究中的一个重要部分，而不断完善的液质联用技术被广泛的应用于药物代谢分析的研究中。相比于传统的液相色谱技术，具有高灵敏度、高通量和高准确性的优点。本论文旨在建立新型灵敏、高通量、高准确性的药物代谢产物分析方法，并用于分析氯氮平在人和大鼠肝微粒体中的代谢产物