他克莫司国内首例换脸术患者的个体化用药

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1、他克莫司国内首例换脸术患者的个体化用药作者：贾艳艳，文爱东，毕琳琳，郭树忠，韩岩，张旭东【摘要】目的：研究他克莫司（FK506）在换脸术患者体内药动学特征及规律，并以此为依据制定个体化给药方案，确保免疫抑制剂FK506用药的安全有效.方法：口服FK506达稳态后，给药前和给药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8和12h抽取全血样品，采用MEiA法进行全血药物浓度测定，以DAS2.0药动学软件程序拟合求算FK506在体内药动学参数；基于此临床药动学特征，结合该患者临床疗效和不良反应制定合理安全的给药方案，总结出适合该患者的治疗窗.结果：口服FK

2、506达稳态时，其主要的药动学参数：达峰时间Tmax为1.5h，最大全血浓度Cmax为51.4ng/mL，消除半衰期T1/2为13.4h,曲线下面积AUC0-12为600.58ng/(mL·h)；治疗窗谷浓度范围控制在15~20ng/mL,活检检验和实验室检查结果显示FK506的剂量控制在安全的治疗窗内，移植术后未出现严重的排异反应和明显的免疫抑制剂的毒副作用.结论：FK506治疗窗谷浓度范围15~20ng/mL具有良好的免疫抑制效果，此浓度范围既可满足此患者免疫抑制作用，又可减少FK506的毒副作用.【关键词】换脸术；他克莫司；个体化用药；药代动力学0引言　　　　2004

3、年全球首例换脸术［1-2］在法国取得成功.我院于200604成功完成世界第二例换脸术，移植了包括皮肤、表情肌、上唇全层和鼻的全组织，并吻合了动脉、颈外静脉和面神经.免疫抑制剂术后个体化用药，是保证被移植组织有功能性长期存活的关键因素之一［.microsurg.org/ftGuidelines.pdf］.迄今国内外尚未见FK506在换脸术患者体内药动学研究报道,我们将通过FK506在国内首例换脸术后患者体内吸收、分布、代谢、排泄特征的研究，对患者实施个体化给药，避免移植术后出现严重的排异反应或毒性反应.　　1材料和方法　　1.1材料患者，男性，30岁，体质量70kg，面部被

4、熊抓毁损伤约2/3面部组织包括：右眼眼睑；鼻的全组织，左鼻孔被遮住约1/2；上唇右2/3完全缺损；牙齿及牙龈外漏；右额部可见4cm萎缩性瘢痕，右面至下颌可见长约14cm的不规则线性萎缩性瘢痕，色略红；左额部至左上脸可见“工”字形线性萎缩性瘢痕，总长约20cm，严重影响其外观和功能，需要换脸术再修复.患者自愿签署了同意颜面部复合组合异体移植术的“知情同意书”（200510），并将上报西京医院伦理委员会审批［3］.　　1.2方法　　1.2.1免疫抑制剂的治疗方案本患者采用“四联”用药方案［1-3］，即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+皮质激素+塞尼哌.术中给予FK5

5、06针剂10mg和甲基强的松龙（MP）500mg冲击.术后第1日给予MP250mg，每日递减40mg至130mg，第5日改服强的松80mg，每日逐渐递减15mg，维持在25mg/d；术后3dFK506开始剂量为13mg/d,分2次口服（早晚6：00避免饮食影响），以后依据FK506血药浓度和临床诊断结果调整剂量；霉酚酸酯（MMF）开始剂量为1000mg/d，分2次口服，逐渐增加剂量到1500mg/d，分两次口服；塞尼哌为术后辅助用药.结果进行有效性［4］和安全性［5-9］的评价.　　1.2.2全血样品采集与预处理FK506达稳态后，在早6：00服药前及服药后0.25,0.5

6、,0.75,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,12h分别抽取患者静脉血2mL，置于肝素抗凝试管中，-20℃冰箱保存待测.所有采集标本均在24h内用微粒子免疫分析仪（EMIA:AbbottLaboratories,DiagnosticsDivision,USA）及FK506单克隆抗体试剂盒，AbbottPark,IL60064USA（NO.38236M100）进行FK506全血测定.样品预处理：精取混悬均匀的全血稀释样品150μL,精密加入150μL蛋白沉淀剂（硫酸锌的甲醇、已丙醇溶液），该方法标准曲线的范围为0~60μg/L,标准曲线方程：ρ=33.583-0.092

7、2A(ρ为浓度，A为实测比率，相关系数r=0.93).测得值的批间和批内变异系数小于5%.测定采用Mode1方式，同时加入高、中、低不同浓度的标准FK506全血质控品.　　2结果　　2.1药动学以DAS2.0药动学统计软件对FK506全血浓度时间数据进行统计，以梯形法求得FK506全血药时曲线下面积AUC，以FK506消除项的全血浓度对时间数据回归求得FK506的消除半衰期T1/2，Tmax,Cmax值采用实测值，所得的药代动力学参数为：达峰时间Tmax为1.5h，最大全血浓度Cmax为51.4ng/mL，消除半