lrrk2基因突变与帕金森病

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1、LRRK2基因突变与帕金森病【关键词】帕金森病;LRRK2基因;基因突变　　1LRRK2基因突变是帕金森病关键影响因子　　大部分PD患者为散发性病例，仅有约10%～20%患者有家族遗传背景，目前已经被定位和克隆的与遗传性帕金森病相关的基因主要有：①常染色体隐性遗传性早发型PD的相关基因：Parkin，PINK，DJ1，其中多数早发型PD是由于Parkin基因突变引起的。早发型PD临床特点与散发性PD患者不同的是发病年龄相对较早，平均发病年龄在22岁左右，首发症状以震颤、记忆力减退为主，青年型常染色体隐性遗传帕金森病曾在美洲、欧洲、中东及北非有报道。②常染色体显性遗传

2、性迟发型PD的相关基因：SNCA，LRRK2等。常染色体显性PD患者与散发性PD患者相比较，临床特点以晚发为主，平均发病年龄较晚，病程相对较长，首发症状以静止性震颤和动作迟缓最为常见，其次是肌强直和姿势反射障碍。在这些与PD相关的基因中，LRRK2突变是常染色体显性遗传性PD最常见的、研究最多的致病基因，对该基因的功能特征、分子机制和调节机制的研究对阐明PD发病机制以及发现新的治疗靶点具有重要意义。由LRRK2引起的PD及其他神经退行性疾病有着相同或相似的病理特征并呈现多样性，最主要的特征是路易小体的出现和黑质纹状体多巴胺神经元的缺失。LRRK2突变携带者以典型PD

3、为主要临床表现,如静止性震颤、强直、动作缓慢、姿势平衡障碍，对左旋多巴治疗反应良好等[2]。先前的研究将这种遗传性PD的基因定位在人的12号染色体上的一个叫做PARK8的区域中。在新近的研究中，科学家们着重于对这些家族成员的DNA进行精细分析并最终确定该关键致病基因和突变位点，进一步了解它所编码的多功能蛋白在神经退行性疾病中的作用。　　2LRRK2的表达定位及结构特征　　2.1LRRK2的表达定位　　LRRK2基因在人、小鼠和大鼠脑组织的不同区域中均有表达，包括黑质、壳核、纹状体、杏仁核区域、海马、皮层及小脑，而在其他组织如肾、肺、脾脏、淋巴结中LRRK2的表达量远

4、远高于脑组织[3]。此外，LRRK2在小鼠脑组织不同区域或神经核团具有表达差异，在大脑皮质、海马、尾壳核、杏仁核区域LRRK2蛋白表达量最高，在黑质、丘脑及下丘脑部分核团、小脑普肯野细胞层也有中等强度的表达量。LRRK2蛋白在HEK293细胞中内源性表达，基本分布于细胞质中，与线粒体有很好的共定位，亚细胞定位显示LRRK2主要分布于线粒体、囊泡、内质网、高尔基体和突触终末端等细胞质膜性结构周围,但无跨膜域;其中约10%位于线粒体外膜,LRRK2编码的LRRK2蛋白能与线粒体外膜脂筏上的相关蛋白相互作用，而脂筏中含有诸多信号分子和免疫受体，在细胞生命活动中扮演非常重要

5、的角色，提示LRRK2可能参与囊泡转运及轴突导向[4]。　　2.2LRRK2的结构特征　　据文献报道，人的LRRK2基因位于染色体12p11.2-q13.1(小鼠于染色体15)，长约144kb(含有7581个碱基对)，含有51个外显子，编码一个由2527个氨基酸组成，相对分子质量为275000的LRRK2蛋白质，属于ROCO蛋白家族，具有多个功能区域[5]。主要功能域有6个：ARM重复序列和锚蛋白重复序列(anARMrepeatandanankyrinrepeat，ANN)、富含亮氨酸重复序列区(Leucinerichrepeat,LRR)、Ras蛋白复合体(Ra

6、sinplexproteins,ROC)、Ras蛋白C末端重复序列(CterminalofROC,COR)、MAPKKK结构域(即激酶结构域)和色氨酸(APK信号通路中起重要作用[6];激酶结构域主要与下游蛋白质的磷酸化有关;APKKK结构域备受关注。　　LRRK2不仅是一种激酶，而且是GTPase。这两种酶活性在功能上可能是相关联的。LRRK2同时具有ROC和MAPKKK两个激酶结构域，且两个结构域间存在调节作用;其中ROC结构域具有GTPase激酶活性，属于开关蛋白，通过与GTP结合活化、水解失活间的转化来调节LRRK2的激酶活性;提示ROC结构域是LRRK

7、2发挥功能的调节中心，是潜在的药物调节靶点，与临床治疗密切相关[7]。MAPKKK是信号转导过程中的关键因子，属于较大的酪氨酸激酶类蛋白亚族(MLKs)[8]。GTP酶和MAPKKK参与多条信号传导通路的上游调节，主要与一些蛋白质分子的磷酸化与去磷酸化相关，位于神经信号传导级联的上游，表明LRRK2在多种神经细胞信号传导过程中起到重要的整合作用，而LRRK2基因该结构域的相关突变很可能会干扰这些信号的正确传导，导致PD及其他神经退行性疾病的发生。　　3LRRK2的常见突变及相关蛋白　　3.1LRRK2常见突变　　到目前为止，已证实约有20多个与PD发病相关的LR