脐带间充质干细胞治疗自身免疫性肝病的

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1、脐带间充质干细胞治疗自身免疫性肝病的疗效和安全性观察刖目自身免疫性肝病(autoimmuneliverdiseases,AILD)不同于祸毒感染、酒精、药物等引起的肝病，是一组由异常自身免疫介导的非传染性的以肝功能试验异常和肝脏病理损害为主要表现的肝、肭损伤，依据其临床表现、免疫学、血清学及病理组织学特征，可分为以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎m(autoimmunehepatitis，AIH)和以胆道系统损伤为主和胆汁淤税为主的原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)、原发性硬化性胆管炎［21(primarysclerosingchol

2、angitis，PBC)，上述3种疾病屮任意两种的重叠综合征(overlapsyndromes,OLS)。以上病变均可引起严重的肝脏损伤，并可进展为肝硬化。以往认为自身免疫性肝病比较少见，发痫率较低，随着实验诊断技术的发展和国内肝病学术界对AILD临床经验的积累，近年来在我国人群中发现此类患者迅速增多。在治疗上，多以糖皮质激素或免疫抑制剂为主，辅以熊去氧胆酸治疗，可以缓解病情，控制症状，改善肝功能，延缓肝硬化进程，延长生存期，但是此类药物易引起骨质疏松、机会感染、恶性肿瘤等［3］,患者依从性差，病情反复发作，治疗上缺乏有效的治疗靶点，仍然不能治愈，而肝移植是药物等治疗无效、

3、病情进展为肝硬化后的一种有效治疗手段。目前，原位肝移植存在的问题是供肝来源缺乏、创伤大，且存在排斥反应和后续免疫抑制治疗等问题，不能广泛开展H1。因此，自身免疫性肝病的治疗仍然任重而道远，需要探索新的治疗方法。MSCs是一类主要来源于成人骨髓、脂肪及胎盘、脐带等组织，具有遗传背景稳定和强人的堉殖能力、多向分化潜能，可在体外扩增的非造血组织干细胞［5_7］，并且具有较强的免疫调节功能［8］。在体内外均可抑制T淋巴细胞的活化、增殖［9］并用于多种疾病的治疗如MSCs移植治疗系统性红斑狼疮［w］、糖尿病［11］及多种肝病［12U3j，均取得了较好的治疗效果。因此，本I-II期临床

4、试验通过外周静脉输注方式对7例自身免疫性肝病患者进行UC-MSCs治疗，观察移植治疗过程中及治疗后的安全性，并随访移植后的治疗效果，为临床AILD的免疫调控治疗提供依据。对象与方法1、一般资料2009年6月至2011年5月在苏州大学附属第一医院肝病科接受UC-MSCs移植治疗的7例AILD患者，男性2例，女性5例，中位年龄57(53-68)岁。其中AIH2例，PBC1例，PSC3例，OLS1例。AIH的诊断参照美国肝病学会(AASLD)推荐的诊断标准［11。PBS和PSC的诊断参照AASLD推荐的诊断标准［14］。所有7例AILD患者均为慢性起病，有不同程度的乏力、食欲不振

5、、皮肤瘙痒、鉍色深黄及肝区不适等临床表现。诊断至UC-MSCs移植屮位时间8.6(2-65)月，7例患者行UC-MSCs移植治疗次数均为2次。两次治疗间隔平均为1个月。木治疗方案获得苏州大学附属第一医院医学伦理委员会同意，在进行本研究前，所有患者均签署知情同意书，50天内没有使用过血制品。2、方法(1)主要试剂uc-mscs的制作过程(参见英文文献，主要是Improvementofliverfunctioninlivercirrhosispatientsafterautologousmesenchymalstemcellinjectionsphasel-llclinical

6、trial)。人AFP、IFN-丫、IL-4和IL-10ELISA试剂盒购自美国RB公司。全自动生化分析仪为美国雅培Aemset。腹部彩色多普勒超声检查仪为荷兰飞利浦iu22。(2)治疗方法治疗前准备包括患者血清肝功能、肾功能及AFP、PT等常规检查；腹部彩色多普勒及AFP排除原发性肝癌。进行细胞移植治疗前静脉推注5mg地塞米松预防过敏反应。所有7例患者均采用外周静脉输注UC-MSCs,数量为8X107个/次，滴速为100d/min。UC-MSCs移植治疗后患荞其他治疗药物基本一致。(3)观察与随访观察患者细胞移植吋有无畏寒、恶心呕吐、发热、皮疹及有无其他过敏症状;观察治疗

7、后患者食欲、乏力、皮肤瘙痒、肝IX不适、腹胀腹痛情况有无好转；每3月检查肝功能、肾功能、血常规、腹部超声和AFP、IFN-丫和IL-4检查。所有患者随访至UC-MSCs移植后24个月。(1)治疗缓解标准1)症状减轻或消失；2)TBIL、血清球蛋白水平正常；3)ALT正常或小于正常值上限2倍。具有上述2项可作为住院期间缓解的标准。(2)统计学分析采用SPSS16.0软件作统计分析及GraphPadPrism5绘图。结果用中位数、百分比(％)或X士SD表示，两组比较应用t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。结果(