糖偶联水溶性ca-4类抗癌药的设计与合成 (1)

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1、糖偶联水溶性CA-4类抗癌药的设计与合成DesignandSynthesisofNovelSugar-conjugatedWater-solubleCA-4AntitumorAgents学科专业：药物化学研究生姓名：黄振华指导教师：高清志教授天津大学药物科学与技术学院二零一七年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研

2、究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日我是爱天大的！！学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要我们所熟知的癌症在医学上又被称为恶性肿瘤。在日常的生活环境中，存

3、在许多致癌因素，在这些致癌因素的影响下，人体内正常细胞的生长及增殖机制会失常，这样人体就会得癌症。癌细胞并不受人体的正常生理调节，更为严重的是不仅会局部入侵周遭的正常组织，还会通过人体的内循环系统以及淋巴系统转移到人体的正常部位。由此引发持续发热、乏力、贫血、脏器功能受损等并发症。恶性肿瘤传统的主要治疗方法包含有手术、放射、化学药物治疗三大模式。化疗是通过使用化学药物来抑制或杀灭癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。目前最有效治疗癌症的手段中，化疗属于全身治疗，无论采用何种化疗药物，其必都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织。而

4、手术和放疗则属于局部治疗。但是由于化疗药物对癌细胞和正常细胞的选择性差，毒副作用较大，因此，寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力的奋斗目标。1987年，Pettit等人从南非灌木柳树皮(CombretastatinCaffrum)中提取并分离纯化得到了具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物之一，即康普瑞汀(CA-4)。与传统的化疗药物不同的是，CA-4是一种新型的血管生成抑制剂，并不是直接杀死癌细胞，并且具有靶向性的优点。CA-4靶向作用于肿瘤细胞周围的血管,导致内皮细胞发生许多形态学上的改变,从而产生阻塞肿瘤微血管的作用，抑制

5、多种肿瘤细胞和组织的生长和发育,有着良好的上市前景,但同时又由于CA-4的水溶性很差,生物利用度低，且容易转化成几乎无活性的反式构型等缺陷使其在临床研究以及肿瘤治疗的过程中受到很大的限制。CA-4衍生产物康普瑞汀磷酸二钠（CA-4P）也是微管蛋白结合剂，具有很强的抗血管生成、抑制癌细胞增长效应，CA-4P在治疗中体现出良好的靶向性，被誉为血管靶向剂中的佼佼者，目前正在美国和欧洲进行Ⅲ期临床试验。本文设计并合成了糖偶联CA-4类新化合物。我们将糖与CA-4偶联，希望提高CA-4的水溶性，改善CA-4在机体内的转运方式，降低对正常组

6、织的伤害，选择性杀伤肿瘤细胞。我们以异香兰素和3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，通过Wittig反应合成CA-4。本文中的主要中间体及目标终产物经过核磁共振氢谱、碳谱、质谱以及红外光谱的鉴定。糖偶联CA-4化合物相比CA-4具有更高的水溶性（600-2000倍）；但是对肿瘤细胞的毒性也有所下降。本文比较了糖与CA-4偶联化合物和CA-4对DBA/2Mice的毒性，发现糖偶联CA-4化合物的动物MTD提高了15-30倍。关键词：癌症；抗肿瘤药物；CA-4；水溶性；Wittig反应IIIABSTRACTCancer,alsokn

7、ownasmalignanttumor,iscausedbythedisorderofthecellproliferationmechanism.Inadditiontogrowingoutofcontrol,cancercellsalsoinvadethesurroundingnormaltissuesandeventransfertotherestofthebodyviacirculatingsystemorthelymphaticsystem,causingemaciation,weakness,anemia,lossof

8、appetite,feverandimpairingtheviscerafunctionseverely.Canceristreatedwithsurgery,radiationtherapy,chemotherapy,hormonetherapyorbiolo