药物性肝病ppt幻灯片

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1、药物性肝病↗治病?药物↘致病?药物→→人体→→肝损害↑药物或/代谢产物可以引起肝损害药物600多种黄疸住院病人2～5%“急性肝炎”10%暴发性肝功能衰竭25%(临床发生率:仅次于皮肤粘膜损害、药物热）药物的生物转化？肝脏（微粒体、线粒体、胞液）↓（降解、灭活或转化）极性小或无极性药物→→极性物质→体外药物的生物转化一、氧化、还原和水解（第一相）肝脏（细胞色素P450、b5混合功能氧化酶、↓胺氧化酶、水解酶）↓↗氧化药物→还原↘水解药物的生物转化二、结合反应（第二相）↗胆汁排泄药物↘尿液排泄↑葡萄糖醛酸、

2、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸药物的生物转化三、药物和代谢产物的运输（第三相）（将第一相和第二相的产物分泌入胆汁）目前研究最透彻：P糖蛋白（P-glycoproteinPgp）MRP-2二者均存在于毛细胆管，负责将某些药物和/或代谢产物泵入胆汁。药物引起肝损害的机制（1）损害肝细胞亚微结构（内质网、线粒体、溶酶体）粗面内质网、线粒体↓脂肪代谢障碍细胞膜、线粒体、溶酶体损伤脂肪肝肝细胞坏死药物引起肝损害的机制（2）药物的毒性代谢产物肝内大分子物质共价结合肝细胞坏死（异烟肼→异烟酸+乙酰肼）药物

3、引起肝损害的机制（3）分子水平干扰细胞代谢肝内淤胆和/或细胞脂肪变性药物引起肝损害的机制（4）药物或代谢产物↘抗原肝特异蛋白质↗过敏反应肝细胞损害（大量免疫复合物在肝内沉积重症肝炎）药物引起肝损害的机制（5）增加血凝、降低供肝血量和/或损伤肝血管内皮细胞缺氧、缺血肝细胞变性、坏死雌激素→血凝↑心得安→肝血供↓药物引起肝损害的机制（6）加重原有的潜在肝脏疾病巴比妥、黄胺类→肝卜啉病免疫调节剂（左旋咪唑）→慢性肝炎的肝坏死药物引起肝损害的机制（7）药物对肝脏损害大致分为二类1、可预测的药物对肝脏的损害（本质

4、性肝中毒）①、直接肝损害ccl4、金属盐②、间接肝损害a、细胞毒型四环素、氨甲喋呤、6—巯基嘌呤b、胆汁淤积型抗精神病药氯丙嗪抗癜痫药卡马西平抗高血压药开博通抗代谢药磺脲类降糖药、硫氧嘧啶抗结核药性激素中药千里光、苍术、消核片药物引起肝损害的机制（7）药物对肝脏损害大致分为二类2、不可预测性肝损害(特异体质)①、过敏反应②、特异性代谢可预测性与不可预测性肝毒性特点特点可预测不可预测剂量依赖性常见不常潜伏期数小时~数天数周~数月对个体的依赖性低高组织学表现小叶带状坏死坏死,胆汁郁积脂肪变性肉芽肿性病变胆管

5、损伤系统表现多器官毒性药物变态反应药物举例阿斯匹林大约900种CCl4治疗药物药物引起肝损害的机制（总结）安全途径药物清除↘↗活性代谢产物↙↘非免疫机制免疫机制↘↙坏死、调亡↓适应影响药物对肝脏毒性的因素药酶诱导剂：促使药酶活性增加→加快药物代谢巴比妥、利福平、眠尔通、乙醇、苯妥英钠等药酶抑制剂：促使另一种药物代谢迟缓保太松、双香豆素抑制甲磺丁脲的代谢用药剂量：增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素危险因素代表性药物重要性年龄INH、夫喃妥因、曲格列酮60岁以上发病率、严重性↑丙戊酸、水杨酸儿童常见性

6、别氟烷、双氯芬酸、夫喃妥因女性多见阿莫西林-克拉维酸盐、咪唑嘌呤男性多见剂量对乙酰氨基酚、中草药肝毒性取决血药浓度抗肿瘤药、氧青霉素类部分与剂量有关甲氨喋呤、witA总量、次数、用药时间遗传因素磺胺药、苯妥英、氟烷家族性发病阿莫西林-克拉维酸盐与HLA关系密切丙戊酸家族性发病，与线粒体酶缺陷有关增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素（续）危险因素代表性药物重要性过量酒精摄入对乙酰氨基酚降低阈值，加重症状甲氨喋呤、INH增加肝损伤及纤维化危险肥胖曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺增加肝损伤及纤维化危险禁食对乙

7、酰氨基酚增加肝脏毒性的危险肾功能衰竭四环素、甲氨喋呤增加肝损伤及纤维化危险HIV/AIDS磺胺类增加超敏性器官移植硫唑嘌呤、白消安增加血管毒性的危险药物性肝病的病理学改变（1）1、区带状坏死（zonalnecrosis）2、肝炎①、病毒性肝炎样反应（virualhepatitis-likereactions）如：苯妥英钠、磺胺类、INH等②、非特异性肝局灶性肝炎如：阿斯匹林、半合成青霉素等③、慢性肝炎如：甲基多巴、丙基硫氧嘧啶等3、胆汁淤积①、非炎性胆汁淤积②、炎性胆汁淤积如：红霉素、磺酰脲类、阿莫西林

8、-克拉维酸③、胆管的胆汁淤积如：卡马西平、氟氧西林等④、硬化性胆管炎如：5-氟脱氧脲嘧啶等药物性肝病的病理学改变（2）4、脂肪变性①、巨泡性脂肪变性如：酒精、胺碘酮、硝苯地平等②、微泡性脂肪变性如：四环素、丙戊酸等③、磷脂贮积症（phospholidosis）如：心舒宁、胺碘酮等5、肉芽肿性病变（肝炎）（granulomatoushepatitis）如：奎尼丁、苯妥英钠、别嘌呤等6、肝纤维化待如：甲氨喋呤、无机砷、维生素A7、血管病变①、肝