第二十二章 肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理 一、 肾素-血管

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1、第二十二章肾素－血管紧张素-醛固酮系统药理一、肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）二、肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻断剂①作用特点及应用（掌握）②ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉）③常用药（熟悉）3、醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:交感NSNA,AD体液调节:RAASBK-PGSETNOAVPEDRFANP肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldost

2、eronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素Ⅲ长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP意义:1、

3、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已

4、批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。一、化学结构与分类（了解）⒈ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：⑴巯基（－SH）结合：如卡托普利⑵羧基（－COOH）结合：如依那普利等⑶磷酸基（－POO）结合：如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH、－POO－COOH，有些药（依那普

5、利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。二、药理作用应用醛固酮减少血管扩张NA，CA减少阻止心血管病理性重构保护血管内皮细胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ生成心、血管保护作用三、不良反应：轻微。⒈首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。⒉肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。⒊咳嗽

6、（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸二钠可缓解，依那普利,赖诺普利>卡托普利>福辛普利。⒋血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少⒍高血钾:AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。⒎妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。⒏含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等AngⅡ减少缓激肽增多卡托普利（captopril):

7、第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。依那普利（enalapril):1、口服易吸收，不受食物影响。2、在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值），维持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。3、可用于高血压、CHF。4、

8、毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。赖诺普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影响。2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那普利稍强。3、应用及不良反应同