pparγ受体激动剂对aβ引起神经损伤保护作用的研究进展

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1、PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤保护作用的研究进展【关键词】PPARγ受体激动剂Aβ神经损伤过氧化物酶增殖剂激活受体（PeroxisomeProliferator-ActivatedReceptor，PPARγ）是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员［1］。有文献报道由于PPARγ在脂肪，肾和胚胎发育过程的基本作用，PPARγ敲除的小鼠是胚胎致死性的。在发现PPARγ在巨噬细胞也有表达后，人们提出PPARγ受体激动剂对免疫和炎症反应也有调节作用，能抑制不同炎症介质的释放。PPARγ受体激动剂通过降低β-淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）的沉积以及减少促炎

2、症细胞因子表达，抑制Aβ引起的神经损伤［2，3］。1PPARγ概述1.1PPARγ的结构PPARγ有9个外显子，构成4个功能结构域：①氨基端结构域，MAPK可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基，磷酸化能抑制PPARγ的活性；②DNA结合结构域。PPARγ通过此结构域与DNA上相应的反应元件结合而调节基因转录；③转录活性调节结构域，许多核内因子与此结构域结合后可影响PPARγ的活性；④12配基结合结构域，该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用［4，5］。1.2PPARγ的配体及拮抗剂PPARγ的配体包括天然配体和合成配体两类。天然配体主要有：必需脂肪酸及其代谢产物

3、。前列腺素衍生物，有15d-PGJ2、PGD2、PGA等，其他配基等。合成配体包括噻唑烷二酮类药物(TZD)：曲格列酮(TGZ)、罗格列酮、环格列酮和吡格列酮［6］，羧酸类激动剂：①非甾体类抗炎药(消炎痛、舒林酸、布洛芬)等［7］；②α-取代-A-苯基丙酸的衍生物，白三烯D4受体拮抗剂；其他类型的激动剂如异呃唑烷二酮类衍生物等。拮抗剂有：GW9663、GW9662、L-764406、BADGE、T0070907等。1.3PPARγ的生物学功能PPARγ被过氧化物酶增殖物激活而表达。PPARγ与配体结合激活后，常与视黄酸X受体(retinoicXreceptor,RXR)或

4、糖皮质激素受体结合形成异二聚体，共同与其上游的靶基因特异性DNA序列结合，即过氧化物酶增殖物反应元件(peroxisomeproliferatorresponsiveelement,PPRE)结合，使靶基因活化，发挥转录后的调控作用。PPAR/RXR能被PPARγ的配体或RXR的配体单独或协同激活［8］。PPARγ的生物学功能,12包括调控脂肪和糖代谢、脂肪细胞终末分化、能量平衡［9］，控制单核细胞分化成熟，诱导巨噬细胞凋亡，抑制炎症反应；诱导肿瘤细胞分化和凋亡,抑制肿瘤血管生成［10，11］；促进排卵；抗肝纤维化作用；抗动脉粥样硬化、降血脂和降血压；改善心功能衰竭和参与

5、心室重构等［12，13］。由于PPARγ激动剂治疗炎症的确切疗效，而AD发病的关键步骤和中心环节又是Aβ引起的炎症反应导致神经元的坏死或凋亡，国外已经开始研究PPARγ受体激动剂用于治疗AD［14，15］。2Aβ以及Aβ引起的神经损伤作用2.1Aβ体内的Aβ是由淀粉样前体蛋白(AmyloidPreeursorPrtein，APP)经蛋白水解生成的。正常情况下，APP即有两种蛋白分解代谢途径。一条为分α泌酶介导的非淀粉样肽源途径，是一条主要代谢途径，另一条为β、γ分泌酶介导的淀粉样肽源途径［16］。γ分泌酶对APP的作用是决定Aβ40和Aβ42的生成比例。但Ａβ又并不是AD

6、患者所特有的一种蛋白质，而是正常的细胞代谢产物只有浓度增高和形成聚合物后，才具有细胞毒性。2.2Aβ引起的细胞凋亡12Nagy等观察AD病人脑组织研究结果认为：AD脑内的表达eyelin蛋白的神经元中并没有完整的DNA复制，他们提出的AD病理的细胞周期假说认为，这些异常表达eyelin或eyelinB1蛋白的神经元可能有多种归宿，其中之一是通过与Bax相关的凋亡途径导致神经元死亡［17］。有文献报道Aβ能激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)，通过Fas-FasL结合，活化Caspase家族，导致细胞凋亡。2.3Aβ引起炎症反应Aβ的沉积是造成老年性痴呆的主要原因，是由于A

7、β原纤维激活了小胶质细胞引起了炎症的反应和神经毒性因子的释放，激活的小胶质细胞和星行胶质细胞围绕在Aβ沉积物的周围引起炎症反应，是局部的细胞因子介导的急性期反应，补体的联级反应和更进一步的神经损伤［18］。通过Aβ与小胶质细胞表面的结合，引起细胞因子和化学增活素产物的释放,从而激活了丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）通路。另外，在APP加工过程中的其他蛋白也参与到了炎症反应。这个炎症反应续发于Aβ的聚集导致神经斑的形成，从而引起了神经损伤和疾病的发展。淀粉样级联反应假说