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1、肿瘤干细胞的研究进展(肿瘤分子生物学)宗杰（江苏大学无锡101医院研究生班）前言干细胞的研究推动了肿瘤学的发展，研究者发现干细胞与肿瘤细胞有相似之处，肿瘤可能起源于转化的正常干细胞，肿瘤与正常干细胞由相似的信号传导通路调控，肿瘤细胞中可能有极少数具有无限自我更新潜能并导致肿瘤发生发展的细胞——肿瘤干细胞[1]。越来越多的证据表明，至少一些肿瘤中存在干细胞[2-4]，这种可能性已经在急性粒细胞性白血病（AML）和乳腺癌中显示出来。1肿瘤干细胞的概念肿瘤干细胞有不同的名称，如肿瘤干细胞（cancerstemcells），致瘤细胞（tumorigeniccells），致瘤癌细胞（tumorige

2、niccancercells），肿瘤起源细胞（tumor—initiatingcell，T—IC）等，不过随着研究的增多，目前多倾向用肿瘤干细胞（cancerstemcells）这个名称。什么是肿瘤干细胞?目前认为肿瘤干细胞具有如下几个特点：（1）无限的自我更新能力，肿瘤干细胞能够产生与上一代完全相同的子代细胞；（2）分化能力，肿瘤干细胞除了自我更新之外，还能够产生不同表型的肿瘤细胞，能够在体内形成新的肿瘤；（3）具有与非致瘤细胞（non-tumorigeniccells）不同的表面标志，如乳腺癌干细胞[5]的表而标志为Lin-，CD44+，CD24-／low；（4）肿瘤干细胞在肿瘤中所占

3、的比例较小。完整准确的肿瘤干细胞概念的提出有待于对肿瘤十细胞的深入研究。2肿瘤干细胞的发现及各肿瘤干细胞的研究2.1肿瘤干细胞的发现上世纪六七十年代就已发现来自小鼠腹水的不同种骨髓瘤细胞，在体外克隆形成实验中能够形成克隆的癌细胞只是很少一部分，仅占1/10000——1/100，而且与在体内利用脾脏培养的克隆形成率一致。在白血病细胞移植实验中[6]，也仅有1％～4%的细胞能在脾脏内形成克隆。Hamburger等发现在人肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤的体外培养实验中，也只有1/1000～1/5000的肿瘤细胞能在软琼脂上形成克隆。这些肿瘤细胞克隆的差异反映了正常干细胞克隆形成的差异，而这些已克隆的

4、肿瘤细胞就被认为是肿瘤干细胞或肿瘤起始细胞（tumor-initiatingcell，T-IC）。在此基础上产生了两种肿瘤形成学说[6]，一种是随机（Stochastic）学说，认为肿瘤组织内的每个细胞都是潜在的T-IC，它们以很小的几率、随机的进入细胞周期增生分裂；另一种是阶层（Hierarchy）学说，认为肿瘤在细胞功能上是异质的，只有少量细胞具有T—IC的功能，且其成瘤率很高。虽然两种学说都认为肿瘤是由肿瘤组织中很少的细胞发展而来的，但它们有着本质的差别。按阶层学说，无论环境或细胞的突变状态，仅有少数表型明显的肿瘤细胞有广泛增殖潜能或形成新的肿瘤能力。若要说明第二种学说，就需分离不同

5、种类的肿瘤细胞并显示其某一亚群具有高度的克隆形成能力，而其他细胞在克隆形成时表现为逐渐衰竭减少。2.2白血病干细胞的研究Bonnet[2]等经过对人类急性髓性白血病（acutemyeloidleukemia，AML）的深入研究，不仅首次确认了人类急性髓性白血病中肿瘤干细胞（1eukemicstemcells，LSCs）的存在，并将其成功分离出来。他们通过对不同表面筛选抓志的自血病细胞进行原代克隆培养，发现只有细胞表面标志为CD34+CD38-Thy-的白血病细胞能够在体外形成集落，而其他表型的白血病细胞形成集落的能力很弱。这种细胞亚群虽然在肿瘤细胞中占的比例很小（仅为0.2%），但它们移植

6、到NOD/SCID小鼠之后能形成类似于人类急性髓性白血病的肿瘤细胞。同时，Blair[7]等学者也在经过对同表型白血病细胞的分离、培养并植入NOD/SCID小鼠后证明，只有CD34+CD71-HLA-DR-的自血病细胞属于肿瘤干细胞，并且CD34+亚群的人类急性髓性白血病细胞对凋亡诱导因子的抵抗力比CD34-亚群细胞强。这种强抵抗力可能与CD34+-3-亚群细胞能较高地表达抗凋亡基因（Bcl-R，Bcl-XL，Mcl-1和Pgp）以及较低水平的表达凋亡基因（Bax）有关。最近，Cox[8]等更扩大了人类白血病肿瘤干细胞家族，他们用原代培养的人类急性淋巴细胞白血病细胞进行研究发现，只有具有C

7、D34+CD19-或CD34+CD10-细胞表面标志的亚群细胞在移植入NOD/SCID小鼠后能引发人类急性淋巴细胞白血病，即在人类急性淋巴细胞白血病中存在有少量以CD34+CD19-或CD34+CD1O-为特异细胞表面标志的肿瘤干细胞。2.3实体瘤干细胞的研究2.3.1人类乳腺肿瘤干细胞的研究2002年，Muhammad[9]与Clarke[10]等首次成功地从人类乳腺肿瘤中分离出了肿瘤干细胞，这一成果极大地推动了对实体