外周动脉闭塞症中通过吲哚布芬降低中性粒细胞活化

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1、外周动脉闭塞症中通过吲哚布芬降低中性粒细胞活化Chello,Massimo;Mastroroberto,Pasquale;Celi,Vittoria;Romano,Ferdinando;Marchese,AntoniettaR.;Colonna,AlfredoChello作者信息DipartimentodiMedicinaSperimentaleeClinica,FacoltàdiMedicinaeChirurgia,Catanzaro;and*CattedradiIgiene,FacoltádiMedicinaeChirurgia“G.D'Annunzio,”Ch

2、ieti,Italy1995年6月19日收到，1995年11月27日同意修订。地址通信和副本联系Dr.M.ChelloatViaS.GiacomodeiCapri29,80128Napoli,Italy。摘要在缺血再灌注临床模型中，我们评估吲哚布芬降低中性粒细胞活化的有效性。三十位稳定患者随机分为两组，他们因腿部闭塞性外周动脉病导致间歇性跛行。第一组患者用吲哚布芬治疗（200mg口服，每日两次(p.o.b.i.d.)，持续一个星期）；第二组患者接受安慰剂治疗。两组患者在标准跑步机上练习，直到发生跛行。在股静脉引流缺血腿血液样本上，对血栓素B2（TxB2）和6酮前列腺

3、素F1[α]（6-k-PGF1[alpha]）中性粒细胞过滤性和中性粒细胞活化（使用硝基四氮唑蓝试验法）的血浆水平进行评估，在休息时和出现跛行5、30和60分钟后测量数值。在休息时和跛行出现后1小时，测定尿白蛋白排泄。安慰剂组出现跛行后5分钟，血栓素TxB2和6酮前列腺素F1[α]血浆水平显著增加，而吲哚布芬治疗组只是略有增加。血小板和中性粒细胞活性偏高，被认为在病理生理上和外周血管疾病相关，可通过增加小血管闭塞和血液粘度（低剪切速率）导致微循环功能不全。以往的研究表明，间歇性跛行的患者可能出现凝血活性，增加血液粘度（增加红细胞和血浆纤维蛋白原引起），增加白细胞活化

4、以及僵硬性（1-3）。与正常人相比（4,5），严重缺血患者全血过滤性受到损害；在静脉引流缺血区，过滤性能的降低，具有系统性和局部性。在缺血条件下，中性粒细胞局部包封能够损害灌注，并可以确定不良的系统性影响，因为它们可以和血管内皮细胞发生相互作用（6），并释放各种化合物，例如花生四烯酸代谢产物（7）、氧自由基（8）和血小板活化因子（9），这将导致内皮细胞损伤和血管通透性增加。先前证明能反映血管通透性的尿白蛋白排泄，在跛行者运动后将显著增加，并与中性粒细胞过滤性降低和血清溶菌酶活性增加相关（10）。吲哚布芬是一种环氧化酶可逆抑制剂。它在改善外周血管阻塞疾病临床症状的疗效

5、，已通过不同时间（11,12）的临床实验进行评估。我们希望在临床缺血再灌注情况下，确定吲哚布芬的服用对中性粒细胞活化的影响。方法三十名明显间歇性跛行患者按照医院编号随机分成两组，这种间歇性跛行因血管造影证实的腿部外周血管闭塞疾病造成。第一组患者用吲哚布芬治疗（200mg口服，(p.o.)每日两次，(b.i.d.)持续一个星期）；第二组患者接受安慰剂治疗。在研究前2周或研究期间，无患者报告在休息时疼痛或呈坏疽症状或接受主动的血液流变性用药。慢性肺病、糖尿病、下肢骨关节病或限制他们步行距离的其他疾病患者被排除在外。在所有下肢间歇性跛行症状患者中，踝关节及上肢收缩压之间比

6、值<0.85。这项研究采用双盲方式，并经卡坦扎罗医学院伦理委员会批准。所有患者知情同意。研究方案在受影响的腿上，用18-gauge软导管进行股静脉逆行插管。在患者休息10分钟后，从股静脉中取血液样本。然后患者都在跑步机测功仪上走，参数为12°仰角和3公里/h速度，直至跛行疼痛发生。患者停止锻炼5分钟后，从股静脉取第2个血液样本。在锻炼30和60分钟，取第3个和第4个样品。中性粒细胞过滤性：中性粒细胞过滤性使用粒细胞悬浮液流过过滤器（5µm孔径）的能力评估。粒细胞微粒（大于97%中性粒细胞）通过密度梯度离心法与肝素血液分离，并修正到恒定浓度1.5×109个细胞/L。然

7、后在静水压力下，这种悬浮液落下并通过聚碳酸酯过滤器（5µm），在90秒内每隔10秒记录所收集的滤液累积量。绘制累积量与时间log图，得出1条直线（所有情况均为r>0.99），从中算出流速为（每分钟毫升数）。中性粒细胞存活率大于98%，和胎盼兰拒染试验结果相同。通过在此程序中复制血液样本，我们评估该技术重现性；每个复制样本流量差异<5%。氮蓝四唑（NBT）：中性粒细胞活化特性是可以降低NBT染色，这与增强性超氧阴离子自由基有关。这是中性粒细胞激活后的呼吸爆发主要现象。按照Neumann及其同事所述方法在新鲜血液做NBT测试（5）：0.2ml肝素化血液在37℃下培养