注射制剂无菌保证工艺研究与验证技术要求

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1、注射制剂无菌保证工艺研究与验证技术要求专题研讨会国家食品药品监督管理局药品审评中心2007年11月16日北京注射剂无菌保证工艺研究与验证的原则性要求一、前言1、“欣佛”事件的启示。2、在审注射剂品种的妥善处理。3、前期的工作：中心各层面对注射剂灭菌检查学术活动对国外相关技术指导原则的学习、参考组织展开对灭菌工艺的实地调研。4、起草经过：·2006年11月起先后组织三次实地调研，根据调研报告提出初步的原则要求，经部间协调会讨论形成修改稿。·经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求，相关人员对此反复进行讨论与修改，使之更趋完善。·2007年8月14日中

2、心正式印发并上网公布。5、该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审评中心对此的高度重视。二、整体考虑1、面临主要问题：·注射剂灭菌工艺不合理·注射剂剂型选择不合理·灭菌工艺研究不全面·灭菌工艺缺乏必要的验证·GMP与发达国家要求还存在差距，理念与认知不到位。2、现阶段拟着重解决的问题·提升理念与认知：无菌检查的局限性、验证的重要性等·注射剂剂型改变的合理性：无菌保证水平的高低、稳定性的考虑。·不合理的灭菌工艺:将F0、SAL引入工艺评价中3、实施中的关注点·涉及的品种广、时间紧·技术难度大、缺少理论与实践经验·对临床安全有效性可能产生的影响·与药

3、监系统相关部门的共同实施·充分认识其现实性、以实践促进完善三、具体原则及要求（一）基本概念：A）与产品无菌保证相关的所有工艺体系·环境·设备·原材料·灭菌工艺·生产过程控制·人员卫生B）注射剂无菌保证工艺主要为：·终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，灌封后湿热灭菌。·无菌生产工艺：无菌系统环境下，通过除菌过滤或无菌操作，消除导致污染的可能性而保证。·无菌保证水平：（SAL，SterilityAssurancelevel）SAL=F0/D121－lgN0F0：标准灭菌时间N0：灭菌前染菌量D121：121℃下灭杀微生物90%或残存率为10%时所需的时间

4、SAL：为产品经灭菌后微生物残存概率的负对数lgNF0值既标准灭菌时间，相当于产品在121℃下的灭菌时间lgN0F0=D121×（lgN0－lgNt）F0和SAL的关系△lgNF0=8N0=100CFUSAL=6（湿热灭菌）D121=1时lgNtSAL除了和F0有关，尚且同染菌量及所染菌的耐热121℃117℃参数有关。t注意：污染菌在不同的产品中可能耐热性不同。F0EG：嗜热脂肪芽孢杆菌（常规D值在1.5～3.0分Ft钟）在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右，在30%的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟。溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在12

5、1℃湿热灭菌15分钟否是产品是否可以湿热灭菌F0≥8分钟，达到SAL≤10-6采用高压灭菌锅121℃15分钟是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用湿热灭菌F0≥8分钟是否无菌配液和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合无菌生产工艺品种，其SAL一般为3，低于终端灭菌工艺SAL要求，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。（二）注射剂剂型悬着的原则·首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8）,以使SAL小于10-6。·对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需的品种。可

6、考虑选择采用无菌生产工艺的剂型，通常采用无菌生产工艺仅限于小容量注射剂或粉针剂·注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改。如无充分依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。（三）不同剂型无菌保证工艺的要求1、大容量注射剂（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受，可考虑采用残存概率法（F0值为8～12），但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。（2）如药物不能耐受终端灭菌，应尽量优化处方工艺以改善药物的耐热性，如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。（3）工艺验证·灭菌前微生物污染水平测定，

7、包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定。·热穿透试验·微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战：生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。2、粉针剂---冻干粉针剂常规的工艺验证试验包括：·培养基模拟灌装验证试验：最少在线灌装3批。·除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试。（滤器的有效使用时间）其他：过滤前的微生物负荷以及过滤前后滤膜的完整性应作为生产中的中控指标。·严格执行GMP的有关要求，是无菌分装粉针剂生产的重要质量保证。·工艺验证工作主要为：培养基模

8、拟灌装验证试验。·同时申报无菌分装用原料药的产品，需关注原料药精、